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1、Sept 13 Takeda Pharmaceuticals International GmbH ENDURE 二甲双胍加用阿格列汀较加用格列吡嗪治疗 T2DM患者的有效性和安全性研究 Study 305 医学事务部 EUCAN 区域 EUCAN ALO 2013 10099 Takeda Pharmaceuticals International GmbH 目前美国和日本已批准上市 阿格列汀 阿格列汀和盐酸二甲双胍复合制剂 阿格列汀和吡格列酮复合制剂 在美国 建议2型糖尿病成年患者在合理饮食和运动基础上使用 以改善血糖 控制 是多种临床治疗方法之一 EMA 欧洲药品管理局 提交持续中 20
2、13年7月26日 CHMP 欧盟人用药物评审协会 接受申请 预计10月初许可上市 免责声明 Takeda Pharmaceuticals International GmbH 研究现状 三期临床研究显示 在二甲双胍上加用阿格列汀较加用SU 格列吡嗪 双 联治疗的非劣性 优效性 长达2年 持久性 研究及1年中期分析 2009年3月研究开始 2012年10月研究结束 N 2 639 随机化 1 392例 完成 1 089 例符合方案 1年中期分析和2年最终结果在2013年6月的ADA上发表壁报 1 2 1 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 1061 P 2 Del
3、 Prato S et al ADA 2013 Poster 66 LB Takeda Pharmaceuticals International GmbH 设计 ENDURE是一项双盲的为期2年的长期研究 对比在二甲双胍后加用阿格 列汀较加用磺脲 格列吡嗪 的持久有效性 治疗药物 阿格列汀 12 5mg 二甲双胍 阿格列汀 25mg 二甲双胍 格列吡嗪 5mg 滴定至20mg 二甲双胍 治疗时间 104周 样本量 2445 2691 总人数 815 897 单组 随机化 1 1 1 主要终点 HbA1c自基线至52周或104周的变化情况 1 Study 305 CSR Takeda Phar
4、maceuticals International GmbH 研究设计 筛查R 主要终点 HbA1c自基线变化 52周 104周 治疗周期 2 years 1天1年结束 14天至 1天 筛查期 每4周访视一次 每3个月访视一次 阿格列汀 25mg 二甲双胍 N 878 FAS 阿格列汀12 5mg 二甲双胍 N 873 FAS 格列吡嗪 二甲双胍 N 870 FAS 6个月 随机化 1 1 1 1 Study 305 CSR Takeda Pharmaceuticals International GmbH 研究目的和研究终点 研究目的 证实在二甲双胍基础 上加用阿格列汀较加 用磺脲 格列吡嗪
5、 的降糖疗效 自基线至52周或104周HbA1c变化情况 2小时PPG变化情况 高血糖发生率 需要紧急救助的高血糖发生率 细胞功能 HOMA BCF 胰岛素原 胰岛素原 胰岛 素比值 hsCRP 血脂变化 总胆固醇 HDL C LDL C TG 不良事件 严重不良事件和死亡的发生率 低血糖发生率 至其他时间点HbA1c变化情况 FPG 临床反应 HbA1c 6 5 及 7 的发生率 体重变化 主要终点 次要终点 探索性终点 安全性 1 Study 305 CSR Takeda Pharmaceuticals International GmbH 纳入标准排除标准 男性和女性 年龄18 80岁的
6、T2DM筛查时收缩压 150mmHg 和 或舒张压 90mmHg 血糖控制不佳 二甲双胍 1500mg 或MTD 治疗血糖控制不佳 HbA1c 7 0 9 0 FPG 275mg dL 或 二甲双胍 1500mg且从未使用到MTD 其 HbA1c 7 5 10 予二甲双胍 1500mg 或最大剂量 治疗 8周 其HbA1c 7 0 9 0 且FPG 275mg dL NYHA 分级III级或 IV级 除外二甲双胍 未使用其他降糖药物治疗筛查前90天内行冠状动脉血管成形术 冠状动脉内 支架置入术 冠状动脉搭桥术等手术史或发生MI或 卒中病史 空腹C肽 0 8ng mL 23kg m2 BMI 4
7、5kg m2 亚洲人 20kg m2 BMI 35kg m2 主要纳入标准和排除标准 FPG 空腹血糖 MTD 最大耐受剂量 NYHA 纽约心功能分级 MI 心肌梗死 1 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 66 LB 2 Study 305 CSR Takeda Pharmaceuticals International GmbH 小结和研究现状 三期临床研究显示 二甲双胍基础上分别加用阿格列汀或SU 格列 吡嗪 治疗52周及104周 加用阿格列汀组较加用SU 格列吡嗪 HbA1c降低 证实在二甲双胍上加用阿格列汀较加用SU 格列吡嗪 双联治疗的非劣性及优效性
8、 长达2年 持久性 研究及1年中期分析 2009年3月研究开始 第一个患者入组 2012年10月研究结束 最后一个患者访视结束 N 2 639 随机化 1 392 完成 1 089 符合方案 2013年6月的ADA上发表相关结果 1 Study 305 CSR 2 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 1061 P 3 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 66 LB Takeda Pharmaceuticals International GmbH ENDURE研究 104周结果 Takeda Pharmaceuticals Int
9、ernational GmbH 结果 基线特征 二甲双胍 格列吡嗪 N 874 二甲双胍 阿格列汀 12 5mg N 880 二甲双胍 阿格列汀25mg N 885 年龄 SD 55 4 9 6 55 2 9 6 55 5 9 8 性别 男性 441 50 5 419 47 6 452 51 1 种族 白人 黑人 亚洲人 美国原住民 太平洋岛人 多民族 533 61 0 81 9 3 203 23 2 36 4 1 4 0 5 17 1 9 557 63 3 74 8 4 191 21 7 40 4 5 7 0 8 11 1 3 555 62 7 66 7 5 207 23 4 42 4 7
10、1 0 1 14 1 6 BMI kg m2 31 1 5 431 3 5 431 3 5 3 T2DM病程 years 5 5 4 95 7 5 35 4 4 7 二甲双胍平均剂量 mg 1823 41825 21837 2 HbA1c基线水平7 60 7 59 7 61 1 Study 305 CSR 2 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 66 LB Takeda Pharmaceuticals International GmbH 二甲双胍 格列吡嗪 N 874 二甲双胍 阿格列汀 12 5mg N 880 二甲双胍 阿格列汀25mg N 885 全分析
11、集 FAS 870 99 5 873 99 2 878 99 2 符合方案集 PPS 336 38 4 371 42 2 382 43 2 完成427 48 9 472 53 6 493 55 7 需要紧急救治的高血糖235 26 9 231 26 3 201 22 7 终止研究211 24 1 177 20 1 191 21 6 主要终止原因 不良事件 AE 方案违背 失访 自愿放弃 研究终止 怀孕 PI判定 其他 82 9 4 15 1 7 28 3 2 62 7 1 0 0 10 1 1 14 1 6 60 6 8 24 2 7 20 2 3 48 5 5 0 1 0 1 9 1 0 1
12、5 1 7 74 8 4 16 1 8 22 2 5 52 5 9 0 2 0 2 8 0 9 17 1 9 结果 整体情况 1 Study 305 CSR Takeda Pharmaceuticals International GmbH 格列吡嗪剂嗪剂 量 N 5mg 830 95 10mg 29 3 3 15mg 3 0 3 20mg 1 0 1 格列吡嗪嗪平均剂剂量5 2mg 结果 剂量比较 1 Study 305 CSR 滴定计划 治疗开始至少2周后可进行剂量调整 且在治疗至20周前完成滴定 证实患者 存在持续高血糖 界定标准 FPG 250mg dL 并在7天内再次测量FPG确定
13、然后进行 剂量调整 格列吡嗪从5mg起 每隔四周增加5mg直至20mg 这个保守的滴定方法是基于预防低血糖和对参与的患者安全性的考虑 2010年6月30日 数据监测委员会 DMC 向研究者致函要求其加强对避免低血糖的重视以 及有必要对被报告低血糖患者减少格列吡嗪剂量或终止 药物研究 Takeda Pharmaceuticals International GmbH ENDURE 疗效 Takeda Pharmaceuticals International GmbH 阿格列汀在长达2年治疗中降低HbA1c持久有效 二甲双胍基础上加用阿格列汀较SU其HbA1c自基线至治疗52周及104周改变 L
14、OCF PPS 1 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 1061 P 2 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 66 LB 52周1104周2 基线HbA1c 7 64 7 61 7 67 7 59 7 56 7 61 非劣效于格列吡嗪 优效于格列吡嗪 P 0 019 阿格列汀持久有效降低HbA1c长达2年 阿格列汀12 5mg治疗非劣效于格列吡嗪 阿格列汀25mg治疗优效于格列吡嗪 Takeda Pharmaceuticals International GmbH 阿格列汀快速降低HbA1c且持久有效 阿格列汀12 5mg 25m
15、g 二甲双胍治疗52周非劣效于格列吡嗪 阿格列汀12 5mg 二甲双胍治疗104 周非劣效于格列吡嗪 阿格列汀25mg 二甲 双胍治疗104 周优效于格列吡嗪 P 0 019 自基线起HbA1c变化 PPS 阿格列汀快速降低HbA1c 持久降糖长达2年 1 Study 305 CSR 2 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 66 LB 基线HbA1c 各治疗组基线均7 6 Takeda Pharmaceuticals International GmbH 阿格列汀治疗更多患者实现HbA1c达标 6 5 7 0 治疗104 周HbA1c达标患者百分比 FAS P
16、0 05 vs SU MET P 0 01 vs SU MET 二甲双胍基础上 加用阿格列汀较格列吡嗪 更多患者实现HbA1c达标 1 Study 305 CSR 2 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 66 LB Takeda Pharmaceuticals International GmbH 阿格列汀在长达2年治疗中有效降低空腹血糖 P 0 001 vs SU MET 52周1 104周2 1 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 1061 P 2 Del Prato S et al ADA 2013 Poster 66 LB 二甲双胍基础上加用阿格列汀较SU其空腹血糖自基线至治疗52周及104周改变 FAS 与格列吡嗪相比 阿格列汀12 5mg和25mg更显著持久降低空腹血糖 Baseline FPG 147 5 149 4mg dL 自基线起空腹血糖平均变化 mg dL 与磺脲 二甲双胍相比 P 0 001 基线空腹血糖 147 5 149 4mg dL Takeda Pharmaceuticals Interna
