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1、教师简介 肖延风 科室副主任 学 历 1983 专业方向 小儿内分泌 血液疾病 电 话 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 2 EB病毒感染及其相关疾病 肖延风 教授 西安交通大学医学院第二附属医院儿 科 内 容 1 EB病毒的分子生物学特点与功能 2 EBV主要致病机制 3 EB病毒感染的实验室诊断 4 EBV感染的临床类型和治疗 对人致病的疱疹病毒 Epstein Barr 病毒 EBV 巨细胞病毒 CMV 水痘带状疱疹病毒 VZV 人疱疹病毒 HHV 6 7 8 单纯疱疹病毒 HSV 1 HSV 2 疱疹病毒 一 分子生物学特点与功能 病毒亚科潜伏细胞 单纯疱疹病毒 型
2、 HSV 1 神经元细胞 单纯疱疹病毒 型 HSV 2 神经元细胞 水痘 带状疱疹病毒 VSV 神经元细胞 EB病毒 EBV B淋巴细胞 巨细胞病毒 CMV 单核吞噬细胞 淋巴细胞 人疱疹病毒6 7 型 淋巴组织 人疱疹病毒8型 1964年Epstein Achong和Barr首次从 淋巴瘤细胞株分离出疱疹样病毒 命名为 病毒 在细胞外成熟的 病毒颗粒为球形 直径为150 180 有一个蛋白囊膜 囊膜内是20面体的 核衣壳 由62个管 状粒子粒组成 核衣壳内是直径约 5 的致密体 主 要携带病毒基因组 的线状双链 EB病毒结构 抗原性 抗原性可分成两大类 病毒增殖感染相关的抗原 病毒潜伏感染时
3、表达的抗原 1 病毒增殖感染相关的抗原 1 早期抗原 在病毒增殖开始时产生的 是病毒增 埴早期诱导的非结构蛋白 分为 后者具有 特异的 多酶活性 出现是 活跃增殖的标志 2 病毒壳抗原 是病毒增殖后期合成的结构蛋白 存 在于胞浆和核内 与病毒 组成核衣壳 最后在核出芽时获 得包膜装配完成完整的病毒体 3 膜抗原 位于病毒感染的细胞膜上 病毒的囊 膜上也有这种抗原 是 的中和 抗原 其中的糖蛋白 340能诱导 出中和抗体 2 潜伏感染时表达的抗原 1 核抗原 所有 感染和转化的 细胞核内都可检 出这种核抗原 包括 1 2 3 3 3 主导蛋白 2 潜伏膜蛋白 是病毒潜伏感染增殖转化 细胞时出现
4、的膜抗原 包括 1 2 2 1是诱导 细胞转化的主要因子 是目前唯一证实的 恶性转化基因 二 EBV主要致病机制 主要通过唾液传播 也可经输血传染 EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖 然后 感染B淋巴细胞 EBV包膜pg350 220 B细胞膜上EBV受体CD21 细胞内吞作用进入内网 进入细胞核 状态1 DNA呈线性 滚动复制 细胞裂解 状态2 脱壳 EB DNA环化成附加体 存在于 染色体之外 随宿主细胞复制而复制 潜伏状态 EBV感染B淋巴细胞的免疫反应 感染B细胞进入血循环可造成全身性感染 在B细胞内引起两种形式的感染 增殖性感染 非增殖性感染 不同感染状态时表达的抗原不同 BEV抗原 静
5、止TH CD4 转化为 活化的TH 两种形式 辅助B细胞产生抗体的TH 静止的B细胞 浆细胞 抗体 体液免疫 诱导性T细胞 Ti 前体CTL变成效应CTL 淋巴毒素 靶细胞自杀 特异性免疫 穿孔素 靶细胞破坏 前体TDTH变成效应TDTH 释放淋巴因子 迟发型超 敏反应 TS CD 8 缓慢激活 抑制作用 形成抑制性免疫环路 增殖性感染 溶细胞性感染 增殖性感染 溶细胞性感染 病毒增殖 感染细胞溶解死亡 增殖性感染相关抗原 EBV早期抗原 EA 非结构蛋白 具 DNA多聚酶活性 EBV衣壳抗原 VCA 与病毒DNA组成 EBV的核衣壳 EBV膜抗原 MA EBV的中和抗原 非增殖性感染 包括
6、潜伏感染 病毒基因组处于潜伏状态 感染的B细胞有大约10 的B细胞发生转化 成 为能够无限期生长的淋巴母细胞样细胞系 永生 化 转化B细胞受到某些条件的促发 可发生 染色体易位并致恶性转变 的可被激活而转为增殖性感染 恶性转化 转化的B细胞受到某些条件的促发 可发生染 色体易位并致 癌变 潜伏感染相关抗原 EBV核抗原 EBNA 感染和转 化的B细胞核内均可检出 潜伏感染膜蛋白 LMP 潜伏感 染B细胞的表面抗原 非增殖性感染 慢性活动性感染 EBV不进入潜伏感染或潜伏感染状态下的 EBV可出现再次激活 大量复制 引起严 重的病理改变 称为慢性活动性EB病毒 感染 三 EB病毒感染的血清学诊断
7、 1 病毒特异性诊断 1 抗体诊断 抗EBV抗体 早期和晚期 病程 周 月 抗体滴度 早期阶段 晚期阶段 症状 2 抗原诊断 EBV各项抗体是临床诊断EBV感染的重要 指标之一 实时荧光定量PCR技术检测 EBV感染疾病的血清学诊断 感染类型 VCA IgG VCA IgM EA EBNA 既往无感染 IM 急性期 IM 恢复期 既往感染 低 慢性活动感染 高 高 血清学诊断中常见的问题 5 的EBV新近感染 抗VCA抗体 IgM 阴性 在罕见的病例中 抗VCA抗体 IgM 会持续阳性 只有70 80 的EBV新近感染抗EA抗体 IgG 阳性 血清学阴性也不能排除EBV急性感染 慢性活动性EB
8、V感染 抗EBNA 1抗体 IgG 通常会阴性 细胞免疫受到抑制 可导致继发性的抗EBNA 1抗体阴 性 细胞免疫受到抑制 可导致抗CA抗体 IgG 和抗EA抗体 IgG 滴度升高 2 非病毒特异性检查 1 形态学检查 异常淋巴细胞 通常大 于10 第2周为高峰 持续4 8周 2 嗜异凝集试验 P B D试验 不是EBV特异性试验 但对传染性单核细胞 增多症尚较特异 阳性出现早 在上世纪 90年代以前一直是诊断传染性单核细胞增 多症的重要手段 四 病毒感染的临床类型和治疗 1 传染性单核细胞增多症 2 连锁淋巴细胞增生综合征 3 病毒相关的噬血细胞综合征 HLH 4 慢性活动性 病毒感染 5
9、口腔毛状黏膜白斑病 6 恶性肿瘤 病毒感染的临床表现 1 1 传染性单核细胞增多症 免疫功能正常的人初次感染EBV后约有 50 表现为典型的传染性单核细胞增多症 IM IM时EBV主要感染B细胞 继之引起T细胞 的强烈反应 形成周围血中可见到的异常 淋巴细胞 也就是活化的抑制性T细胞 本病的病理改变是淋巴组织的良性增生 肝 脾 心肌 肾 肾上腺 肺及中枢 神经均可受累 表现为异常的淋巴细胞浸 润 临床上以发热 咽峡炎 肝脾淋巴结肿 大及外周血异型淋巴细胞增多为主要表 现 如无并发症预后大多良好 IM病死率 为1 2 多死于并发症 IM的常见并发症 1 气道阻塞 EBV引起鼻咽部 腭和扁桃体肥大
10、及其周 围软组织水肿 导致气道阻塞 其发生率小于5 2 药物性皮疹 1967年 Pullen和Patel首次报道IM患者 在应用氨苄青霉素 或阿莫西林 后出现 红色斑丘疹 有瘙痒感 以躯干为主 可累 及手足心 持续1周左右后出现少许脱屑 由于氨苄青霉素抗体免疫复合物沉积引 起 多发生于成年人 无需特殊处理 3 血液系统并发症 EBV可使机体产生自身抗体以及其他多种抗体 这些 抗体可与正常组织中具有相似结构的蛋白质发生交 叉反应 引起造血系统异常 IM患者中约有3 发生自身免疫性溶血性贫血 再生障碍性贫血是一个少见并发症 多发生于病程的 第3周 免疫功能正常的患者4 8d可以完全恢复造血 25
11、50 患者在病程的2 3周可发生轻度血 小板减少 重度血小板减少少见 EBV引起患者体内血小板相关抗原IgG升高 约3 的患者发生粒细胞减少 10和EBNA 10诊断急性EBV原发感 染 VCA EADR IgG 40表示EBV再激活 血清学不能明确EBV急性感染或再激活者应 测血清 血浆中EBV游离DNA 如其拷贝数增 高可确诊EBV HLH 诊断 EBV HLH的病理生理机制及转归 举例 一般资料 男11例 女5 例 年龄0 8 14 岁 主要表现 发热 肝 脾 淋巴结大 皮肤黄染 出血点 皮疹 血常规 二系减少4 例 三系减少12 例 骨髓检查 均找到噬血细胞 肝功能 转氨酶 乳酸脱氢酶
12、 LDH 升高 高三酰甘油血 症 血清铁蛋白 SF 2微球蛋白 增高 纤维蛋白原降 低 激活的部分凝血活酶时间 APTT 凝血酶原时间 PT 延长 尿 2MG增高2 例 CD3 比例异常 CD4 CD8 NK细胞降低 白细胞介素22 受体 IL22R IL26 IL28 肿瘤坏死因子 TNF 增高 EB 病毒抗体 IgM 阳性16例 病例 患儿 男 14岁 间断发热2月 之主诉入院 2月前无明显诱因出现发热 呈昼轻夜重 体温最高 达41 白天体温可降至正常 37 不伴寒 颤 头痛 咳嗽 呕吐 腹泻等不适 精神可 当 地医院按 上感 给予 双黄连 7天后体温正常 停药2天后再次出现发热 热型同前
13、 当地口服药 物 具体不详 后好转 停药后2 3天再次出现发 热 县医院给予 青霉素 静点7天后体温下降 停药后再次出现发热 为求进一步诊治 遂来我院 遂以 发热待查 收住入院 自发病以来 精神 可 食納夜休均可 小便正常 大便较干 色黄 入院查体 T38 5 P140bpm R40bpm Bp11560mmHg Wt35kg 神志清 全身皮肤粘膜无黄染 皮疹及皮 下出血点 全身浅表淋巴结未扪及肿大 头颅五官 无畸形 咽略红 扁桃体 肿大 双肺呼吸音清 未闻及干湿性罗音 心率140次 分 律齐 各瓣 膜听诊区未闻及病理性杂音 腹平软 肝肋下未及 脾肋下刚及 脐周有压痛并可触及一包块 边界 不清
14、 质软 腹部叩诊呈鼓音 肠鸣音4次 分 生 理反射存在 病理反射未引出 血常规 WBC3 52 109 L Hb103g L Plt74 109 L N 50 5 M 14 2 L 34 7 IgG 722 00mg dl IgA IgM均正常 生化系列示 ALT 68IU L AST 82IU L R GT 43U L TCHO 5 82mmol L LDH 363IU L EBV DNA 3 25E 004IU ml 10E 003 结缔组织全套均呈阴性 结明试验阴性 T细胞亚群比例正常 ESR 41mm h C4 43 70mg dl CRP 3 43mg dl C3 RF ASO均 正
15、常 凝血全套示 PT 9 6秒 TT25 90秒 FIB C 488 50mg dl 腹部B超示脾大 骨髓象示 1 骨髓中网状细胞易见 有嗜血现象 2 红系有病态造血现象 3 血片中杆状粒细胞 淋巴细胞比例偏高 EBV HLH治疗 EBV HLH预后不好 病死率高 且发病年龄越小 预后越差 最新的治疗方案HLH 2004治疗方案 初始治疗 1 8周 巩固治疗 第9周开始 初始治疗 1 8 周 地塞米松 10mg m2 d 2 周 5mg m2 d 2 周 2 5mg m2 d 2周 1 25mg m2 d 1周 减 停1 周 VP16 150mg m2 2 次 周 2 周 VP16 每次 15
16、0mg m2 1 次 周 6 周 环孢素A 6mg kg d 口服 使血药浓度维持在 200mg L左右 EBV HLH治疗 有神经症状者或脑脊液异常 MTX与泼尼松龙二联鞘注 第3周开始 每周1次 共4次 EBV HLH治疗 维持治疗 9 40周 地塞米松 10mg m2 d 3d 2 周 VP16 150mg m2 1次 2周 环孢素A 同初始治疗 直至40周后 EBV HLH治疗 造血干细胞移植 SCT SCT 适应于FHL XLP及对VP 16等化疗反 应不佳的EBV HLH患者 SCT的目的在于通过干细胞移植重建免疫 使患者获得对EBV的正常免疫反应 消灭 EBV感染及造成的免疫损伤 SCT应尽早进行 一旦错过时机 将会导致 预后不良 EBV HLH治疗 慢性活动性 病毒感染 是一种自限性淋巴细胞增生性疾病 一般持续3 6周 大多数 患者转变成无症状的病毒携 带者 极少数的患者发展成慢性活动性 病毒感染状态 病毒感染的临床表现 4 概念及发病机制 处于潜伏感染状态下的EBV可出现再次激活 大量 复制 引起严重的病理改变 称为慢性活动性EB病 毒感染 原因可能包括机体免疫系统
