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1、2020 1 17 1 第四十章人工合成抗菌药 2020 1 17 2 第一节喹诺酮类药物 2020 1 17 3 第一代萘啶酸 1962年 已淘汰 第二代吡哌酸 PPA 1974年 现很少用 第三代氟喹诺酮类 90年代 现最常用 1990年前上市诺氟沙星 1979 培氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星第四代新氟喹诺酮类 90年代后期 刚上市不久 如曲伐沙星 肝毒 停生产 莫西沙星克林沙星克林沙星 加替沙星等 喹诺酮类药物发展史 2020 1 17 4 一 概述 构效关系 人工合成的含4 喹诺酮为基本结构 4 喹诺酮 3位 均有羧酸基 6位 引入F 抗菌 且对金葡菌有效 7位 哌嗪环 对金葡 绿脓
2、作用 吡哌酸 诺氟沙星 7位 甲基哌嗪环 脂溶性 吸收性 穿透性 t1 2 培氟沙星 8位 引入第二个F 可进一步 肠道吸收 延长t1 2 洛美沙星 1位R 环丙基 环丙沙星 或噁嗪基团 氧氟沙星 可扩大抗菌谱 增强对衣原体 支原体及分支杆菌 结核杆菌与麻风杆菌等 的抗菌活性 噁嗪环还可提高水溶性 使药物在体内不被代谢 以原形经尿排泄 萘啶酸 吡哌酸 诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 2020 1 17 5 共同特点 1 体内过程 2 抗菌作用 5 临床应用 6 不良反应 3 抗菌机制 4 耐药性 7 相互作用 第三代 多数PO吸收好 t1 2长 用药次数少 分布广 血浆蛋白结合率低 穿透性好 可
3、进入骨 关节 前列腺 脑 氧氟 环丙 培氟 达治疗浓度 肝代谢 肾排泄 差异大 抗菌谱广 活性强 对G 菌 绿脓 肠杆菌作用强 G 菌 金葡菌 部分对淋球菌 厌氧菌 衣原体 支原体 军团菌和结核也有效 抑制DNA回旋酶而杀菌 与其他抗生素无交叉抗药性诱导细菌DNA紧急修复系统 SOS错误复制改变细胞壁成分 自溶酶 存在交叉耐药 有增长趋势高浓下 细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下 膜结构改变 通透性降低 通道蛋白改变或缺失 主动排出机制 应用广 主要用于敏感菌所致呼吸道 泌尿道 消化道感染 前列腺炎 淋病以及革兰阴性杆菌所致骨 关节 皮肤和软组织等感染 可作为骨关节感染和伤寒的首选 TB的二线药
4、 不宜用于中枢感染 2020 1 17 6 共同特点 1 体内过程 2 抗菌作用 5 临床应用 6 不良反应 不良反应轻微常见胃肠反应 少数出现中枢兴奋症状 光敏反应 对幼年动物软组织损害及关节痛 不宜用于14岁以下的儿童及孕妇 哺乳妇 3 抗菌机制 4 耐药性 7 相互作用 抗酸药可减少其生物利用度依诺沙星 环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应 惊厥的发生率 高效 广谱 低毒 安全 口服方便 价廉 与其它药无交叉抗药性的特点 2020 1 17 7 不良反应 1 胃肠道反应较常见 厌食 恶心 呕吐 腹内不适 发生率3 5 2 中枢神经系统兴奋症状 焦虑 失眠 耳鸣 偶致幻觉和
5、癫痫发作 0 5 可逆 可能是药物阻断了GABA受体所致 癫痫病禁用 3 过敏反应药疹 红斑 光敏性皮炎 尤为皮肤蓄积者 如洛美沙星 司帕沙星 4 其他可能引起骨关节病 动物实验 可致关节痛 影响软骨发育 但儿童大剂量应用显示缺乏例证 孕妇 乳母 14岁以下的儿童避免用 2020 1 17 8 2020 1 17 9 第一代吡哌酸 PPA 基本淘汰第二代诺氟沙星 氟哌酸 淋克星 F为35 45 血浓度较低 主用于肠道 尿路感染 亦可用于呼吸道 皮肤软组织 眼科感染 疗效一般 二 常用药物特点 2020 1 17 10 诺氟沙星 norfloxacin 培氟沙星 pefloxacin 环丙沙星
6、ciprofloxacin 氧氟沙星 ofloxacin 依诺沙星 enoxacin 80年代应用的洛美沙星 lomefloxacin 托氟沙星 tosufloxacin 芦氟沙星 rufloxacin 氟罗沙星 fleroxacin 司氟沙星 sparfloxacin 那氟沙星 nadifloxacin 左氧氟沙星 levofloxacin 阿拉沙星 alatrafloxacin 格帕沙星 grepafloxacin心血管毒性 曲伐沙星 trovafloxacin肝毒性 停产 第三代喹诺酮 2020 1 17 11 第三代环丙沙星 环福星 希普欣 是第三代体外抗菌活性最强的药物 F为38 6
7、0 仅比诺氟沙星高 比其他喹诺酮低 抗菌作用 对G 杆菌最强 如大肠 痢疾 流感 绿脓等 对产酶淋球 耐药金葡有效 伤寒及TB杆菌有效 应用 胃肠道 泌尿道 呼吸道 骨关节及皮肤软组织感染 第二线治疗伤寒及抗TB药 2020 1 17 12 氧氟沙星 氟嗪酸 F为70 90 比诺氟沙星高1倍 分布广 肺 痰液 骨 耳鼻喉 前列腺均可达有效浓度 尿液浓度高 与左氧氟沙星并列首位 抗菌作用 对一般菌比诺氟沙星强 应用 泌尿道 呼吸道 胆道 皮肤软组织 耳鼻喉 眼科感染等 可作为治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药 2020 1 17 13 左氧氟沙星 左克 可乐必妥 1 为氧氟沙星的左旋异构体 2 抗菌谱
8、同氧氟沙星 作用强 抗菌活性为氧氟沙星 消旋体 的2倍 3 不良反应较少 2020 1 17 14 氟罗沙星 多氟沙星 多氟哌酸 1 抗菌谱广 除一般敏感菌外 对厌氧菌 支原体 衣原体作用强2 体内抗菌活性强于氧氟沙星 环丙沙星3 生物利用度高 近100 4 t1 2 10 12h 1 2次 d应用 与氧氟沙星相似 对厌氧菌 支原体 衣原体感染有效 但对结核杆菌无效 2020 1 17 15 司帕沙星 司氟沙星 司巴沙星 巴沙 帕氟沙星 司巴乐 1 抗菌活性及抗菌谱 1 对G 菌作用最强 葡萄球 肺炎链球 2 对支原体 衣原体强 分支杆菌有效2 t1 2长 16 20h 1次 d 2020 1
9、 17 16 第四代喹诺酮类 本书无 莫西沙星 克林沙星特点 1999年上市1 对G 菌作用强 环丙4倍 2 对厌氧菌 军团菌 支原体 衣原体亦强3 莫西沙星对结核也有很强作用 2020 1 17 17 一 概述 第二节磺胺类药物 发展简史 抗菌作用 二 常用药物及应用 抗菌机制 构效关系 体内过程 不良反应 易吸收类 用于全身感染 难吸收类 用于肠道感染 局部外用 2020 1 17 18 磺胺 SN 发展简史1 最早用于全身感染的人工合成抗菌药2 德国医生杜马克1932年合成百浪多息 SN 1933 35用于临床 1938年获诺贝尔奖 3 随着低毒高效的新的抗菌药的出现 磺胺类药物应用逐渐
10、减少 但对某些感染仍列为首选 如流脑 一 概述 2020 1 17 19 1 抗菌谱较广2 某些感染有显效 流脑 SD 伤寒 SMZ TMP 3 使用方便 口服制剂 稳定性高 优点 1 不良反应较多 肾损害 过敏2 抗菌活性不高 易耐药且存在交叉耐药性 缺点 2020 1 17 20 构效关系 对氨苯甲酸 磺胺甲噁唑 对氨基苯磺酰胺 磺胺嘧啶 2020 1 17 21 抗菌谱较广 对多数细菌 少数真菌 衣原体 原虫有效 但对 病毒 立克次体 衣原体无效 1 四球 溶血性链球菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌 淋球菌 高度敏感 金葡菌不敏感 六杆 流感杆菌 鼠疫 大肠 痢疾 变形 肺炎 敏感 2 少数真菌
11、 放线菌 努卡氏菌 衣原体 砂眼 原虫 疟原虫 弓形体 较敏感 3 其他 抗菌谱 2020 1 17 22 抗菌机制 谷氨酸食物中叶酸 人 二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸 对氨苯甲酸一碳单位 PABA 核酸合成 磺胺类 甲氧苄啶 TMP 磺胺类药物与甲氧苄啶合用会有什么效果 增强抗菌作用 扩大抗菌谱 延缓耐药性 2020 1 17 23 1 首剂加倍 足量维持 保证疗效 避免耐药 2 局部需清创排脓 禁与普鲁卡因合用 3 症状控制后应巩固1 2天 4 各磺胺药之间有交叉过敏反应和抗药性 临床应用SN注意事项 1 酶提高识别力 与磺胺亲和力 2 细菌改变代谢途径 自身制造P
12、ABA 增加酶量 利用外源叶酸等 2020 1 17 24 体内过程 吸收 易吸收类 口服易吸收 快而完全 分布 广 可通过血脑屏障 SD 和胎盘 代谢 经肝乙酰化而失活 溶解度低 排泄 原型及代谢物 从肾排出 可析出结晶 尤其是代谢物在酸性环境中更易析出结晶损伤肾脏 2020 1 17 25 全身性感染 二 常用药物及应用 短效磺胺异恶唑 SIZ 尿路感染长效磺胺甲氧嘧啶 SMD 少用中效磺胺嘧啶 SD 和磺胺甲恶唑 SMZ 流脑 首选SD 青霉素 次选氯霉素 第二 三代头孢菌素鼠疫SD 链霉素伤寒SMZ TMP尿路感染SIZ SMZ TMP 2020 1 17 26 肠道感染及外用 柳氮磺
13、胺吡啶 SASP 抗炎 抗菌 抑制局部免疫反应首选治疗非特异性结肠炎 溃疡性结肠炎 特点是服用后 在小肠远端和结肠 须在肠内微生物作用下分解为磺胺吡啶和5 氨基水杨酸而显效 肠道感染 磺胺嘧啶银 SD Ag 和磺胺米隆 SML 烧伤 创伤伴绿脓杆菌感染磺胺醋酰 SA 无刺激性 穿透力强 治疗眼疾 外用药物 2020 1 17 27 甲氧苄啶 磺胺增效剂 甲氧苄氨嘧啶 TMP1968 药理作用 临床应用 不良反应 抑制二氢叶酸还原酶 增效磺胺 抗生素 四环素 庆大霉素 与磺胺合用于 呼吸道 流脑 泌尿道 伤寒等SMZco 伤寒 副伤寒 呼吸道 泌尿道 肠道感染依据 可使细菌叶酸代谢受到 双重阻断
14、 抗菌效果成倍提高 两药体内过程和t1 2相似 故可发挥同步的协同作用 偶见恶心 呕吐 皮疹 大量久用 引起巨幼红细胞性贫血 需用甲酰四氢叶酸钙治疗 致畸 故孕妇禁用 肝肾功能不良和伴心衰的老年患者慎用或禁用 2020 1 17 28 复方新诺明 COSMZ 百炎净 SMZ TMP 组方依据1 SMZ抑制二氢叶酸合成酶双重组断菌体TMP抑制二氢叶酸还原酶叶酸代谢 使抑菌 杀菌 疗效倍增 2 SMZ与TMP的体内过程相似 抗菌谱相似 可同时起效 耐药性 2020 1 17 29 甲硝唑 灭滴灵 药理作用与临床用途抗阿米巴作用肠内 肠外阿米巴病首选药抗厌氧菌作用防治腹腔 盆腔术后混合感染敏感菌有G
15、 杆菌 G 厌氧芽孢杆菌 G 厌氧球菌抗阴道滴虫病作用滴虫滋养体抗贾第鞭毛虫作用最有效 不良反应少粒细胞减少 抑制酒精代谢 致畸 硝基咪唑类 2020 1 17 30 硝基呋喃类本类药作用特点为抗菌谱广 作用强 不易耐药 毒性大呋喃坦啶尿药浓度高 用于尿路感染呋喃唑酮 痢特灵 口服难吸收 仅5 仅用于肠炎 菌痢 溃疡病 呋喃西林内服毒性大 仅外用 烧伤湿敷创面 中耳炎 2020 1 17 31 第四十一章抗病毒药及抗真菌药 2020 1 17 32 各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌 真菌所致疾病与常用药物 灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类 浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎
16、肺炎心内膜炎 2020 1 17 33 灰黄霉素 1939 作用机制 渗入皮肤角质层与角蛋白结合 干扰真菌核酸合成 阻止癣菌继续侵入 对各类癣菌有抑制作用 给药途径 口服有效 外用无效 不良反应 多 轻 与青霉素部分交叉过敏为肝药酶诱导剂 一 抗浅部真菌药 2020 1 17 34 制霉菌素 制霉素 米可定1949 作用机制 选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合 使通透性增加而死亡 高浓度杀菌 对细菌无效 对哺乳动物有毒性 临床用途 口服或局部给药口服用于胃肠真菌病局部用于皮肤 口腔 阴道真菌病及阴道霉菌病 不良反应 毒性较两性霉素B更大 不能注射 2020 1 17 35 特比萘芬 兰美舒 作用机制 选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶 抑制麦角固醇合成对癣菌 杀菌作用念珠菌 抑菌作用 临床应用 主要口服用于浅部真菌病 2020 1 17 36 二 抗深部真菌药两性霉素B 二性霉素B 庐山霉素195 药理作用 对深部真菌有强大抑制作用首选治疗深部真菌感染 作用机制 选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合 使通透性增加而死亡 高浓度杀菌 对细菌无效 对哺乳动物有毒性 临床应用 口服用于肠道真菌感染注射用于
