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1、用于浅表型膀胱癌的灌注化疗和TUR术后预防复发的临床应用介绍,回顾膀胱癌的流行病学,吸烟和接触芳香胺类化合物是公认的膀胱癌危险因素 膀胱癌是我国最常见的泌尿系恶性肿瘤，每年50000以上新发病例，男女比率为4:1。 据我国22个省、市、自治区居民恶性肿瘤死亡率及死因构成统计，膀胱癌标化死亡率男性占第11位（1.89/10万），女性占第16位（0.56/10万）。 发病高峰年龄在50-60岁，发病率有逐年升高趋势,膀胱癌的病理类型,90%以上来源于膀胱黏膜移行上皮细胞 5%-10%为鳞癌 2%-3%为腺癌 其它类型（平滑肌肉瘤、小细胞未分化癌等）,膀胱癌的临床分类 临床上常见的膀胱癌： 浅表性膀
2、胱癌SBC(Ta1及原位癌Tis) 浸润性以及转移性膀胱癌(T24),不同分期和类型膀胱癌的治疗原则, 浅表性膀胱肿瘤的治疗 （Tis Ta T1） Ta、T1期肿瘤的标准治疗为经尿道切除术（TUR），彻底切除肉眼可见的肿瘤，包括肌层。TUR不能彻底切除Tis期肿瘤，Tis期肿瘤的诊断需要膀胱壁多处活检与尿细胞学检查联合应用。 推荐辅助性灌注治疗来预防肿瘤复发以及进展 浸润性膀胱肿瘤的治疗 （T2 T3 T4） TUR（只适用于浅肌层浸润的低分级小肿瘤，或不适合行开放手术者）;膀胱部份切除或全切除，视侵犯大小、深度不同而定。膀胱根治性切除术仍是大多数浸润性膀胱癌的首选方法 。 近来，手术技巧的
3、提高及设备的改进 -新术式改善患者生活质量 晚期膀胱肿瘤的姑息治疗,浅表性膀胱癌的特点 据临床统计，膀胱癌患者中 75% - 85%的膀胱癌是浅表性癌，绝大部分患者有TUR手术机会 50% - 80%的浅表性膀胱癌术后1年内将会复发 10% - 30%的复发肿瘤恶性程度将会增加，或向浸润型发展,1) Prophylaxis for recurrent transitional cell carcinoma. Urology 1991,37(suppl5):21 2) Cancer Res,1984,44:5886,浅表性膀胱癌的治疗原则 辅助灌注治疗 膀胱灌注的目的,治疗膀胱浅表性肿瘤及原位癌
4、 消除手术“遗漏”的膀胱肿瘤 预防膀胱肿瘤术后复发 预防膀胱肿瘤恶性程度增加,膀胱灌注的优势, 药物可较长时间在膀胱内高浓度直接作用于肿瘤细胞 保留膀胱，避免全身用药的毒副作用，操作简便 有效减少肿瘤（术后）复发/进展，提高生活质量,膀胱灌注的一般认识 应用化学药物（细胞毒性药物）或免疫制剂进行膀胱灌注是当前治疗早期浅表性膀胱肿瘤、预防膀胱癌术后复发最常用的方法，但药物种类繁多，灌注方法不一，治疗效果亦不相同 一般认为，灌注药物浓度越高，膀胱内保持时间越长，抗肿瘤效果越好，但不良反应也越大。选择适当的药物，合理的灌注剂量和方法，显得至关重要,-复旦大学泌尿外科研究所 王翔、张元芳,浅表性膀胱癌
5、的治疗原则 辅助灌注治疗 膀胱灌注的原则,采用适当溶剂（蒸馏水、生理盐水、葡萄糖液等）溶解药物 选取敏感性强的药物按恰当剂量配成合适浓度的灌注液 轻柔操作，变换不同体位，在膀胱内保留足够的时间 术后早期开始，反复多次灌注,-北京大学泌尿外科研究所 何志嵩,膀胱灌注药物发展历史,1900年 Herring 硝酸银、三氯醋酸、鬼臼脂类 1961年 TSPA（噻替哌） 1976年 BCG（卡介苗） 1980年代 MMC（丝裂霉素） ADM（多柔比星） 1990年代 IFN（干扰素）、HCPT（羟喜树碱）、 EPI（表柔比星） THP（吡喃多柔比星） MTZ（米托蒽醌）,浅表性膀胱肿瘤TUR术后辅助灌
6、注治疗 膀胱癌灌注治疗方式的发展历程 多次灌注治疗-单次-单次、大剂量 多次、低剂量长期灌注 长期、短期灌注,膀胱灌注主要用药种类,烷化剂 噻替哌 5-氟尿嘧啶 生物反应调节物 卡介苗 干扰素,抗肿瘤抗生素类 丝裂霉素 C （蒽环类） 多柔比星 表柔比星 吡柔比星 伊达比星 植物碱类 羟基喜树碱,蒽环类药物膀胱灌注, 体外及临床研究表明，以多柔比星为代表的蒽环类药物对多种移行上皮细胞癌具有较高的易感性，组织亲和力强，短时间接触即可有效杀灭处在不同增殖阶段的癌细胞。 Nakagawa等利用蒽环类药物荧光发色性在荧光显微镜下观察多柔比星在膀胱壁的动力学情况：小鼠膀胱内灌注多柔比星5min后，药物主
7、要被膀胱粘膜层吸收；10-15min后，药物进入膀胱粘膜固有层；随后，药物沿固有层、肌层和浆膜层渐次消失；24hr后，仅部分粘膜可见荧光。 顾方六等报道，使用多柔比星等蒽环类药物（ADM、EPI）灌注的患者术后一年的复发率约33%，略低于噻替哌（44%）、丝裂霉素（42%）。,多柔比星（阿霉素）,道诺霉素（柔红霉素）,1953 （ITALY）,1960 （ITALY）,表柔比星 EPI（表阿霉素）,伊达比星（去甲氧柔红霉素）,1984 （ITALY）,1987 （ITALY）,吡喃阿霉素,1981 （JAPAN）,吡喃环,蒽环类药物,多柔比星每次30mg-100mg，浓度0.5-2.0mg/m
8、l，膀胱内保留1-2小时 每1-3周1次x6-8次，以后每月1次至术后1-2年,1年后无瘤生存率平均69% 4-56%的患者出现化学性膀胱炎、14-41%的患者出现血尿,-北京大学泌尿外科研究所 何志嵩,表柔比星（EPI）的膀胱癌灌注应用,表柔比星（EPI） 第三代蒽环类半合成化合物！ 直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程， 阻止mRNA的形成而起到抗肿瘤作用,表柔比星是阿霉素的同分异构体 表柔比星是在多柔比星氨基糖部分4 一OH基由顺式变成反式而衍生出来的抗肿瘤抗生素。这种差向异构使表柔比星具有下述药理和临床优势： 降低机体急性毒性反应。 将心肌毒性与抗肿瘤作用分开。 具有一定组织特异性。
9、 比阿霉素有更高的脂溶性穿透性较强，更易渗透到癌细胞中,细胞水平杀伤作用增加。,表柔比星的药理特点 1、吸收性好。表柔比星亲脂性高于多柔比星，在生理盐水中稳定。无论在何种pH值环境下，其分子均以非离子化脂溶性存在，从而保证了膀胱组织局部对表柔比星的良好吸收。 2、全身反应少。表柔比星分子质量大（分子量是580），极少被膀胱粘膜吸收到全身。、 一项表柔比星药代动力学研究表明，50mg表柔比星在膀胱腔内保留1h，其血药浓度仅为0.3ng/ml。 Masuda等实验发现表柔比星对肿瘤组织的渗透无论在数量上还是深度上均比阿霉素明显，而渗透到正常黏膜的比阿霉素少。 3、心脏和骨髓毒性低。表柔比星及其代谢
10、产物表柔比星醇的葡萄糖醛酸化作用增强，加速在体内的代谢和排泄。 1、Clin oncol，1986：425 2、UROL，1991,146:1508 3、NipponHinyokika-Gakkai-Zasshi，1990，81(4)：57782,表柔比星对膀胱肿瘤的灌注治疗使用 Matsumura等1986年首次应用表柔比星灌注治疗未行手术的浅表膀胱癌33例。3个月后，总缓解率为54% ，完全缓解率为12% 。 随后Calais等选取45例膀胱癌作为药效评价标记，表柔比星 1mg/ml灌注。3个月后，47%的肿瘤病灶消失。 Cumming等采用相同方法治疗多发性浅表膀胱癌37例总缓解率为59
11、% ，完全缓解率为27%。 1 Cancer Chemother Pharmacol，1986，16(2)：176 177 2 Eur Urol，1990，I7(I)：20一22,表柔比星对膀胱肿瘤细胞的作用 一项最近的研究发现： 表阿霉素浓度为20 mgL和80 mgL时，对人膀胱癌细胞株T24生长的抑制率由82上升到96。 在G1期出现明显的凋亡峰，可见胞浆内空泡形成，核染色质凝聚等凋亡现象。 当表阿霉素浓度达到200mgL细胞发生坏死。,表阿霉素诱导膀胱癌细胞凋亡的实验研究及预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效观察 唐正严等 实用预防医学2006年2月 第13卷第1期,表柔比星预防浅表性膀胱癌
12、术后复发 浅表性膀胱癌术后级易复发，总体复发率高达50%-70%，其中10%-20%的肿瘤复发后恶性程度和浸润深度增加。 孤立性肿瘤复发率约为30%，高分级肿瘤复发率可达90%。 目前，临床上已经有三十多种药物用于预防浅表性膀胱癌的术后复发，但仅有少数几种药物较为有效。 Urology，1991，37（suppl 5）：21,表柔比星预防浅表性膀胱癌术后复发 一般认为，术后复发与瘤细胞种植于粘膜创面有关。 术后早期应用表柔比星灌注可有效杀伤肿瘤细胞，消灭残留肿瘤，该作用可能为表柔比星预防或延迟肿瘤复发的重要机理。 表柔比星的主要不良反应为膀胱炎、膀胱激惹症、血尿等。 多个临床研究发现，表柔比星
13、灌注不良反应总体发生远较BCG低。,表柔比星术后单次灌注预防复发 前瞻性比较膀胱内四种灌注方法对肿瘤复发的预防效果 A ：延迟滴注（ TURBT 术后七天开始滴注）和低剂量（两周一次， 每次 30mg ，共六次）； B ：早期滴注（ TURBT 术后前七天滴注三次）和低剂量； C ：延迟和高剂量（每周 30mg ， 12 次）； D ：早期和高剂量滴注。 结果：C 和 D 的无复发生存率比A 和 B更高（ P 0.012 ） 接受高剂量的表阿霉素滴注的患者有显著的低复发率 BJU Int. 2004 Aug;94(3):317-21,蔡松良等 表柔比星单次膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的前瞻
14、性随机对照研究 中华泌尿外科杂志 2003,24(7).-454-456,表柔比星术后单次灌注预防复发 术后6h内表柔比星80mg单次灌注： 表柔比星单次膀胱腔内灌注对预防早期、分化良好的初发浅表性膀胱移行细胞癌术后复发效果可靠，副作用发生率低，且费用低。,表柔比星术后单次灌注预防复发 有作者认为表柔比星单次灌注预防浅表性膀胱癌术后复发可取得与多次灌注(8周)相同的疗效，且应用方便，节省时间。 90年代国外有研究显示：表柔比星单次膀胱灌注（ EPI50-80mg加入生理盐水30-50ml中，术后6小时开始），可取得与多次灌注相同的疗效。总有效率8O.1% ，与丝裂霉素C连续灌注化疗疗效相仿，副
15、作用亦与丝裂霉素C组相仿。但治疗时间短，避免了长期用药而增加药物的不良反应，且使用方便。患者乐于接受。 Popert RJM .Goodai J ，Coptcoat M Jet al Superficial ,bladder cancer：theresponse of a marker tumour to a single intravesical instillation of epirubicin Br J Uro1199474：95,表柔比星术后单次灌注预防复发 两年随访 Oosterlinck等对孤立性TaT1膀胱癌术后6h内单次灌注表柔比星80mg50ml，随访2年，发现总复发率为1
16、7 ，其中初发病例为15 ，复发性病例为26 。 作者认为对极易复发者应行长期多次灌注为宜 。 有关单次灌注表柔比星预防浅表性膀胱癌术后复发的确切机制尚不清楚。,Osterlinch W ，Kurth KH ，Sehroder F ，et a1 A prospective Europe an organization for research an d treatment of Cancer Genitourinary Group ran domized trial comparing transurethral resection followed by a single instilation of epirubicin or eater in single
