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1、抗生素 antibiotics 1 抗生素定义 v微生物的次生代谢物或合成类似物 体外能抑制生物的生长和存活 对宿主不会产生严重的毒副作用 2 应用 v1, 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病 v2, 具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗 v3, 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧 和食品工业方面 3 来源 v生物合成 (发酵) v化学全合成 v半合成 4 抗生素杀菌的主要机制 v1、抑制细胞壁的合成 v2、与细胞膜相互作用 v3、干扰蛋白质的合成 v4、抑制核酸的转录和复制 5 细菌对抗生素的耐药机制 v1、使抗生素分解或失活 v2、使抗菌药物作用靶点
2、发生改变 v3、细胞特性的改变 v4、细菌产生药泵 6 第一节 -内酰胺类抗生素 -lactam antibiotics 7 -内酰胺环 v-内酰胺类抗生素是指分子中含有四元的-内酰胺 环的抗生素 8 -内酰胺环的作用 v四元环张力较大 使化学性质不稳定 v易发生开环导致失活 发挥生物活性的必需基团 v-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 v抑制细菌的生长 9 -内酰胺类抗生素的分类 v经典 青霉素（西林）类（Penicillins） 头孢菌素类（Cephalosporins） 10 -内酰胺类抗生素的分类 v非经典 碳青霉烯（Carbapenem） 青霉烯（Penem） 氧青霉烷（Oxypena
3、m） 单环的-内酰胺（Monobactam） 11 结构特征 -位酰酰胺基 -内酰酰胺环环 骈骈合杂环杂环 2位羧羧基 12 立体化学 v稠合环不共平面 沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠 v青霉素类2S、5R、6R v头孢类6R、7R 13 青霉素钠 vBenzylpenicillin sodium v青霉素G、苄青霉素、盘尼西林 v(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代 -4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠 14 青霉素的结构特征 v由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成 v由Cys、Val（缬氨酸）及侧链构成 15 结构特点 v母核
4、由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合 而成 v两个环的张力都比较大 16 结构特点 v易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破 裂 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 来自细菌则产生药效来自其它情况则导致失效 17 生产 v用发酵的方法进行制备 v天然的Penicillins至少有五 种 青霉素G 青霉素X 青霉素K 青霉素V 青霉素N 18 性状 v有机酸（pKa 2.652.70） v不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯） 常用钠盐或钾盐 v水溶液在室温下易分解 v用粉针，注射前新鲜配制 19 稳定性 v稳定性 1，强酸性 2，弱酸性 3，碱性或酶 4，胺和醇 20 强酸性 21 弱酸性 22 碱性
5、条件 23 胺和醇 v胺和醇向-内酰胺环进攻 生成青霉酰胺 和青霉酸酯 24 制剂 v不能经口服给药 胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解 失去活性 v只能注射给药 25 细菌的细胞壁 v包裹在细胞外面的一层刚性结构 决定着微生物细胞的形状 保护 v不因内部高渗透压而破裂 26 细菌细胞壁的成分 v主要成分粘肽 网状结构的含糖多肽 由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高 聚物经交联而成 27 细胞壁的生物合成 28 -内酰胺类抗生素的作用部位 v抑制粘肽转肽酶 不能进行转肽反应 阻碍细胞壁的形成 v导致细菌死亡 29 作用机制 v青霉素和粘肽的末端结 构类似 v取代粘肽的D-Ala-D-
6、Ala，竞争性地和酶活 性中心以共价键结合 v构成不可逆的抑制作用 30 选择性 v哺乳动物细胞无细胞壁 v细菌细胞有细胞壁 G+的细胞壁粘肽含量比G-高 Benzylpenicillin对G+的活性比较高 31 吸收和排出 v 注射给药后，能被快速吸收 v 以游离酸的形式经肾脏排出 32 延长作用时间的方法 v与丙磺舒合用 降低Benzylpenicillin的排泄速度 v制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的 时间 普鲁卡因青霉素 v羧基酯化 在体内缓慢释放Benzylpenicillin 33 临床应用 v 用于G+引起的全身或严重的局部感染 如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等 v过敏反应
7、某些病人中易引起过敏反应 v严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使 用 34 过敏原 v外源性过敏原-蛋白多肽类杂质 生物合成时带入（残留量） v内源性过敏原-高分子聚合物 可能来自于生产，贮存和使用过程 -内酰胺环开环、聚合 35 交叉过敏 v-内酰胺抗生素在临床使用中常发生交叉过 敏反应 抗原决定簇青霉噻唑基 不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原 决定簇青霉噻唑基 36 青霉素的缺点 v对酸不稳定 只能注射给药，不能口服 v抗菌谱比较狭窄 对G+效果比对G-的效果好 v耐药性 v有严重的过敏性反应 37 半合成青霉素 v自五十年代开始，研究了数以万计
8、的半合成 Penicillins衍生物 v取得重大进展 口服的耐酸青霉素 广谱青霉素 vG+，G- 耐酶青霉素 38 6-APA v半合成青霉素的原料 39 半合成青霉素的方法 v 1，酰氯法 v 2，酸酐法 v 3，DCC法 40 耐酸的青霉素 v耐酸的青霉素 青霉素V 侧链碳上吸电子基团 41 耐青霉素酶的半合成青霉素 v苯唑西林钠 42 耐酶半合成青霉素的设计原理 v人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳 定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的 空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结 合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基 间的单键旋转，从而降低了Penicillin分子与 酶活性中心作
9、用的适应性，加之R基比较靠 近-内酰胺环，也可能有保护作用。 43 甲氧西林 meticillin v甲氧西林侧链羰基的临 位有两个位阻较大的甲 氧基，阻止其与青霉素 酶的作用 v第一个用于临床的耐酶 青霉素 v出现了耐甲氧西林的金 色葡萄球菌 44 苯唑西林钠的研究 vOxacillin是利用生物电子等排原理发现的。 以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和 C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸 电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲 异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青 霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶， 还能耐酸，抗菌作用也比较强。 45 Oxaci
10、llin在弱酸条件，微量铜离子的催化 下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。 在339nm波长处有最大吸收峰。 46 其他耐酶青霉素 v氯唑西林 cloxacillin v奈夫西林 nafcillin 47 广谱的半合成青霉素 v从头孢霉菌发酵液中得到的青霉素N 对革兰氏阴性 菌的作用优于青霉素G v侧链胺基是对革兰氏阴性菌产生活性的重要基团 v氨苄西林 和 阿莫西林 48 阿莫西林 vAmoxicillin (INN) v羟氨苄青霉素 v(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基 苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚 烷-2甲酸三水合物 49 结构特点 v侧链是对羟基苯基甘氨 酸 v可以化学合成或生物转 化 v侧链氨基亲核性，可以 供给-内酰胺环的羰基 ，引起聚合反应 50 Amoxicillin的氨基侧链引起聚合反应 51 Penicillin的构效关系 52 小结 v重点药物 青霉素 阿莫西林 v青霉素类药物的结构特点 v青霉素类药物的构效关系 53
