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1、口服结肠定位给药系统 (OCDDS) 口服结肠定位给药系统( oral colon-specific drug deliverysystem,OCDDS)是通过多种制剂技 术使药物口服后, 在胃及小肠内不释放, 只有到 达回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新 型药物控释系统，是一种定位在结肠释药的制 剂。 与胃和小肠的生理环境比较: l结肠的转运时间较长 l酶的活性较低 l结肠定位释药可延迟药物吸收时间 这种给药系统普遍受到关注，人们逐渐 认识到结肠在药物吸收及局部治疗方面所体 现的优势。 结肠定位给药系统具有以下优点： l提高大分子药物如蛋白质、多肽口服给药后 的生物利用度； l提高结肠局
2、部药物浓度，提高药效，有利于 治疗结肠局部病变和一些特殊疾病,如结肠溃 疡、克罗氏病(节段性结肠病) 、结肠癌、一 些传染性疾病和便秘等； l口服结肠靶向药物后,需一定的运动时间才能 到达结肠,因而结肠释药研究与时间有密切相 关性； l结肠给药可避免首过效应。 口 服 结 肠 定 位 释 药 系 统 结肠解剖结构及生理特点 口服结肠定位 给药系统的作 用机制及分类 可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统 PH敏感型的结肠释药系统 时间依赖性结肠释药系统 时控和pH 依赖联合型结肠定位释药系统 有机酸诱导型结肠释药系统 压力控制结肠释药系统 生物黏附系统 其它 口服结肠定位给药 系统的体内外评价 体
3、外评价方法 体内评价方法 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分, 按其 行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、 乙状结肠四部分。从临床上看, 乙状结肠是多 种疾病的易发区, 一般也是口服结肠定位给药 的靶部位。但是结肠不能主动吸收糖、氨基 酸、小分子肽等物质，其吸收功能的实现主 要是通过内容物在结肠长时间的滞留来完成 ，也有一些药物可通过被动扩散而吸收 . 结肠的主要功能特点有: 吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便; 结肠含有400 种以上的有益菌群, 某些细菌可产 生-葡萄苷酸酶、-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基 还原酶、偶氮还原酶、-脱羟酶、胆固醇脱氢 酶等，结肠菌丛产生的酶可催化多种药物代谢 反
4、应; 结肠处药物转运速度缓慢, 药物的停留时间较长 , 因而一定时间内可排除代谢产物; 药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比, 可通过减小药物制剂体积来增加其在结肠的滞 留时间, 从而延长其疗效。 此类结肠给药系统是利用结肠中的偶氮还原 酶、多糖酶以及糖苷酶等达到结肠释药的目的。 可被结肠酶或细菌降解的结肠释药系统 前体药物 免疫脂质体在结肠定位中的应用 Azo 凝胶 包衣片剂、胶囊及微丸 骨架片的结肠释放 前体药物主要有苷的前体药物、偶氮前体药物、偶 氮 双键靶向粘附前体药物等。 n药物与苷结合形成的前体药物分子质量高,亲水性强,生 物膜的通透性低,又不会被小肠、胃酶水解,而对结肠酶 却
5、很敏感。 n偶氮前体药物分两类：一类是药物或释药系统本身含 有偶氮键,当释药系统口服以后,经胃和小肠进入结肠时, 因受到结肠内细菌所产生的偶氮还原酶的作用,偶氮键 断裂,释放活性成分；另一类是经化学改造成的,含偶氮 键的包衣材料二乙烯偶氮苯聚合物。该材料主要用于 肽类和蛋白质类药物的结肠定位释药系统,这类聚合物 缺点是聚合物重现性差,安全性未确定。 脂质体(liposome)系指将药物包封于类脂质双分子层 形 成的薄膜中间所制成的超微型球状药物载体制剂。 l亲水性药物可被包裹在脂质体内部的亲水相,疏水性药 物可以被包裹在其脂质层中。 l由于其结构类似生物膜,可包封水溶性和脂溶性药物,具 有减少
6、药物剂量、降低毒性、减轻变态反应和免疫反 应、延缓释放、降低体内消除速度、改变药物在体内 的分布,并能靶向性释药等优点而得到广泛注意。 l脂质体和靶细胞之间是通过内吞、融合、接触释放、 吸附、脂质交换等方式起作用的,未经修饰的脂质体微 粒大部分运转至肝脏和脾脏等网状内皮系统丰富的部 位,小量被肺、骨髓及肾摄取,经过改造的脂质体可以被 结肠中的癌细胞摄取。 结肠中存在着大量的微生物,其中有不少是结 肠所特有的。将一些药物与特殊的多聚物以Azo 链 结合,形成前体药物。Azo 链在结肠中被微生物降 解,药物被释放出来,发挥疗效。 9-氨基喜树碱是喜树碱的半合成衍生物,临床 前研究结果显示它对结肠癌
7、、胸腺癌、肺癌有很 好 的疗效,但是此药物在胃肠道中不稳定,不能作为口 服给药,所以目前只有注射制剂。但是每次长达72 小时的静注给患者带来了极大的麻烦和痛苦。 Shinji Sakuma 等人将其与嵌段共聚物HPMA 结合, 制 成了结肠定位的前药。经小鼠试验表明效果良 好 。 该释药系统是利用包衣材料能特异的被结肠中 的微生物降解和还原的特点制成。 这些材料包括偶氮聚合物 、二硫化物聚合物 、 壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素、 直 链淀粉和乙基纤维素混合物等 。 将药物与可被结肠中细菌或酶降解的药 物载体制成骨架片,从而达到药物在结肠中释 放的目的。其材料与上述包衣材料基本相 同
8、。由于药物在结肠中释放较缓慢,因此如果 需要药物迅速释放,细菌激活释药系统就不是 很合适了 。 该系统是利用在结肠较高PH环境下,溶解的PH依赖 性 高分子聚合物，如聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯等 ， 使药物在结肠部位释放发挥疗效。 根据胃( pH 0.9 1.5) 、小肠( pH 6.0 6.8) 及结肠 ( pH 6.5 7.5) pH 的差异而设计, 因此选择合适的、pH 敏 感的、在结肠可溶解的包衣材料是其关键所在。 目前较为常用的包衣材料是肠溶型号丙烯酸树脂 ( Eudragit S100) , 但是体内pH 的变异及食物种类等可能影 响包衣材料的溶解度 , 因此单纯利用此系统也有
9、一定的 弊 端。可以将此类系统和时控型系统结合，以提高结肠定 位 释药的效果。 时 间 依 赖 性 结 肠 释 药 系 统 脉 冲 塞 囊 薄 膜 包 衣 片 干法压制包衣择时片芯崩解释药系统 半 包 衣 双 层 脉 冲 片 双层膜时控-崩解脉冲微丸 脉冲渗透泵片 外形类似于普通明胶硬胶囊,主体是水不溶 性 的,不同之处是它有一个贮药的水凝胶泵固定在 胶囊中,外面盖有水溶性胶盖,以肠溶性聚合物包 衣。胶囊到达小肠后肠溶衣溶解,水凝胶泵暴露 并开始溶胀,经过一段时间后自动弹出囊外而释 放药物。该制剂的释放时间与水凝胶的性质、 位置与用量有关,如要延长时间,可将水凝胶泵更 推向胶囊内部,或者增大水
10、凝胶泵的体积。 该制剂固体片芯的包衣是疏水物质、表 面活性剂和水溶性聚合物的混合物。包衣设 计成慢慢侵蚀,并在预定时间后释放药物。用 巴西棕榈蜡、蜂蜡、单油酸聚氧乙烯甘露醇 和HPMC 的混合物作为包衣材料,并对此包衣 片剂进行了体内、外研究,结果表明药物在时 滞后30 min内快速释放 . 片芯中添加一定比例的崩解剂,外层包以低 水渗性薄膜,如蜡类材料,通过干法压制包衣或 蜡 类材料溶解法在药芯外面形成外壳,使药芯密封 在蜡类材料中 其作用机理是溶剂逐渐渗入膜内,崩解剂吸 水膨胀膜破裂、片芯崩解实现脉冲释药。溶剂 由外层膜的渗入遵循界面重置原理,因此可以通 过调节外衣层的厚度和组成实现不同的
11、释药时 滞。改变片芯中崩解剂的种类和比例,可调节片 芯的崩解速度,从而实现各种脉冲释药速率。 半包衣双层脉冲片结构为片芯和水不透性 半包围外膜。片芯从外到里分别为:第一剂药物 层、膨胀高分子材料层、第二剂药物层。其中 只有第一剂药物层裸露在外。 该方法是将含药丸芯层进行亲水凝胶膨胀层 包 衣,外层再进行惰性高分子材料包衣,当胃肠液通过 控释膜进入溶胀层时,亲水凝胶逐渐水合溶胀直至 控释层破裂达到脉冲释药。 目前已上市的、获美国FDA 批准的首例择 时释药制剂是Searle 公司的维拉帕米渗透泵片 。 含药片芯外衣层可在45 h内阻滞药物的释放, 采 用渗透泵技术,膜上用激光开一小孔,借助渗透压
12、 控制释药速度。 时控和pH 依赖联合型结肠定位释药系统克服了以 上 单一型释药系统可能受胃排空、pH 等生理因素个体差异 的影响, 而出现提前释放或延迟释放的情况。(CTDC) : 药物 有机酸 5%EC 乙醇液 胃溶性材料包衣 的酸溶性衣层 羟丙甲基纤维素 (HPMC) 包衣的亲水层 肠溶性材料包 衣的肠溶层 有机酸诱导型结肠释药系统基本结构包括含 有 机酸的药芯、非pH 依赖性包衣材料(如Eudragit- RS) 。 包衣材料的类型、用量和有机酸的用量对释 药 系统的时滞起调节作用。 其作用机理是水通过渗透作用穿过包衣膜进 入 释药系统内,溶解药物和有机酸,被溶解的有机酸与 包衣膜接触
13、,使包衣膜的通透性突然增加,同时由 于药物和有机酸的溶解作用导致包衣膜内渗透 压增加,促使药物迅速从释药系统释放。普萘洛 尔有机酸诱导型释药系统,体内释放呈“S”型,时 滞可达5 h 近年来,有人研制了压力控制型结肠释放胶囊(PCC) , 它是在明胶胶囊的内表面上涂上乙基纤维素( EC) 层。 药 物用聚乙二醇( PEG) 溶解后注入胶囊。 口服后明胶层立即溶解,释放系统象EC 球一样, EC 球 内有含药物的PEG,在体温下融化。在胃的上部,由于蠕 动 均匀,含水量高,EC有足够的流动性,不受肠压的影响。而 在结肠,由于结肠对水的重吸收,肠腔内容物的粘度增大, 肠 压影响到EC 球, EC
14、球不能耐受这个压力而崩解。随着 崩 解,药物在结肠释放。 实验结果表明,压力控制结肠释药系统安全,生物利 用 度高,是具有开发前途的结肠定位给药系统。 生物黏附作用是使药物在一定时间范围内黏 附 于特定器官的过程,这一给药系统可使药物具有较 高的局部作用浓度,提高药物的生物利用度。 这一原理用于OCDDS ,黏膜黏附性聚合物与 肠道黏液表面间的附着力大于黏液的黏着层间结 合 力,因此,黏液翻转速率决定黏附聚合物逗留肠道靶 向位置的时间长短,而近端结肠比近端空肠的黏液 翻转速率要低得多,即使受到一些药物的刺激也是 如此。 常用的材料有天然多糖类物质(如果胶、壳 聚 糖等) 、人工合成的以甲基丙烯
15、酰胺或丙烯酸为主 干的聚合物、聚醚聚酯嵌段的偶氮化合物等。 结肠中常滋生大量微生物,如痢疾阿米巴( Ent amoeba histol y t ica) ,治疗这类疾病时,需结肠内有 较高的局部药物浓度,可利用这一思路来设计抗 阿 米巴药的结肠定位体系。将二氧化硅微粒(直径 为 510 m) 与抗阿米巴药共价相连,体内和体外实 验均证明,痢疾阿米巴对二氧化硅-药物微粒有吞 噬 作用,继而药物释出,微生物细胞迅速死亡。小鼠 血 清分析实验显示,含药微粒在小肠中不被吸收。 这 一给药系统可用于肠腔阿米巴感染的治疗,与普 通 制剂相比,不良反应大大降低 体外溶出试验: 是模拟人体肠道的微生物环境( pH 值、菌群、温度 、肠道蠕动的强度等) 进行的实验。 但是传统的溶出实验如转篮法、浆法、小杯法等均 有一定的缺陷, 如缺乏结肠所具有的细菌浓度及酶的活 性等, 因此不能确切评价不同结肠定位给药系统在体内 的状态, 故在进行体外实验时应根据实际情况进行改进 。 如评价酶解型或细菌降解型结肠定位给药系统, 可 将动物结肠内容物加入到溶出介质中, 在整个操作过程 中通入N2或CO2气体、温度保持在37 , 以模拟人体结 肠道内的无氧环境, 更为
