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1、 第一单元第一单元 绪绪 言言 大纲解读：大纲解读： 1.药理学的概念、任务及内容 2.新药的研究 临床前研究、临床研究 一、药理学的任务和内容一、药理学的任务和内容 （一）药理学的任务与内容 1.药物的概念：是研究药物与机体间相互作用规律相互作用规律的一门学科 2.研究内容与主要任务： （1）药物效应动力学药物效应动力学：简称药效学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物 防治疾病的机制。 （2）药物代谢动力学药物代谢动力学：简称药动学，主要研究机体对药物处置的过程。包括药物在机 体内的吸收、分布、生物转化（或称代谢）、排泄及血药浓度随时间而变化的规律。 （二）药理学的研究方法 1.实验
2、药理学方法 采用健康、不麻醉动物进行药效学、药代动力学研究； 采用麻醉动物研究药物对器官、系统的影响； 采用离体动物器官、组织、细胞或细胞器等进行离体实验或试管试验 2.实验治疗方法 3.临床药理学方法 二、新药的药理学二、新药的药理学 1.临床前药理研究 （1）主要药效学； （2）一般药理学：对呼吸系统、循环系统、中枢神经系统的影响； （3）毒理学研究：急性毒性、长期毒性；一般毒性；特殊毒理：致癌、致畸、致突变； （4）药动学（药代研究）。 2.临床药理研究 上市前 （1）I 期临床试验：2030 例健康志愿者进行初步的药理学及人体安全性试验，观察 人体对新药的耐受程度和药代动力学。目的：为
3、制定临床给药方案提供依据。 （2）II 期临床试验：随机双盲对照试验，病例不少于 100 例。目的：观察新药的有效 性和安全性，推荐临床给药剂量。 （3）期临床试验：上市前的多中心临床试验，病例不少于 300 例。目的：对新药的 有效性和安全性进行社会性考察。 上市后 （4）期临床试验（售后调研）：上市后监测，长期广泛考察药物的有效性和安全性， 发现不良反应。 第二单元第二单元 药效学药效学 大纲解读：大纲解读： 1.药物的基本作用 2.受体理论 3.药效学概述 4.影响药效的因素 一、药物的基本作用一、药物的基本作用 要点 药物不良反应的分类及概念；副作用，毒性反应、变态反应、继发反应、后遗
4、效应 （一）药物作用性质和方式 1.药物的作用与效应 （1）药物作用：是指药物与机体组织间的原发（初始）作用。药物效应：是指药物原药物作用：是指药物与机体组织间的原发（初始）作用。药物效应：是指药物原 发作用所引起机体器官原有功能的改变发作用所引起机体器官原有功能的改变。两者相互通用。 （2）药物作用的基本表现 兴奋：功能提高，活动增强。 抑制：功能降低，活动减少。 2.药物作用的方式 （1）局部作用局部作用 （2）全身作用全身作用：吸收作用，系统作用。 （二）药物作用的选择性和两重性 1.药理作用的选择性 （1）概念：药物有选择地作用于机体的某些组织、器官，对其他组织无影响或影响小。药物有选
5、择地作用于机体的某些组织、器官，对其他组织无影响或影响小。 （2）意义：是临床选药的依据。选择性高，药理活性高，疗效好 （3）选择性是相对的。剂量增加，选择性降低。 2.药物作用的两重性 （1）治疗作用：治疗作用：符合用药目的，达到防治效果的作用。 对因治疗；对症治疗。 （2）不良反应：不良反应：不符合用药目的，甚至给病人带来痛苦的反应。 副作用：副作用：药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。选择性低的 药物副作用多见。 毒性反应：毒性反应：药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。 急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。 慢性毒性：长期用药后出现。多
6、损害肝、肾、骨髓、内分泌。包括“三致”。 变态反应：变态反应：少数免疫反应异常患者，受某些药物刺激后发生的免疫异常反应。 与毒性反应的区别：与剂量和疗程无关；与药理作用无关；不可预知。 后遗效应：后遗效应：停药后，血药浓度降到阈浓度以下时残存的效应。例：镇静催眠药引起的 “宿醉”。 继发作用：继发作用：药物治疗作用所引发的不良后果。例：广谱抗生素引起的二重感染。 致畸作用：致畸作用：影响胚胎的正常发育而引起畸胎，称致畸作用。胎儿在开始发育的最初 3 个月内，胚胎发育分化很快，易受药物的影响，故在怀孕的头三个月内用药应特别谨慎。 二、受体理论二、受体理论 要点： （1）受体的概念、特性、类型和调
7、节方式 （2）受体学说 （一）受体的概念 1.受体：是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物（如蛋白质、核酸、脂质 等）能与特异性配体（药物、递质、激素、内源性活性物质）结合并产生效应。 2.配体或配基：与受体结合的特异性物质称。 3.受点或位点：受体上能与配体相结合的活性基团。 （二）受体的特性 1.1.有饱和性、竞争性有饱和性、竞争性 2.2.特异性特异性 3.3.可逆性可逆性 4.4.高亲和性高亲和性 5.5.结构专一性结构专一性 6.立体选择性 7.区域分布性 8.生物体存在内源性配体 9.亚细胞或分子特征 10.配体结合试验资料与药理活性的相关性 （三）受体的类型 根据受体在靶
8、细胞上存在的位置或分布分类：3 类 1.1.细胞膜受体细胞膜受体 （1）如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片（内阿片肽）受体、组胺受体及 胰岛素受体等； （2）受体除分布于突触后膜外，有些也分布于突触前膜。突触前膜与突触后膜受体对 药物的亲和力、敏感性和生理功能不同。 2.2.胞浆受体：胞浆受体：位于靶细胞的胞浆内，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体等。 3.3.胞核受体：胞核受体：位于靶细胞的细胞核内，如甲状腺素受体存在于细胞浆或细胞核内。 根据受体蛋白的结构和信号转导的机制分类 1.含离子通道的受体： 受体直接与离子通道相偶联， 配体与其结合后迅速引起细胞膜的 电位变化而产生效应。如
9、GABA 受体。 2.G 蛋白偶联受体：受体与配体结合后，通过 G 蛋白改变细胞内第二信使的浓度，将信 号传递至效应器而产生生物效应。如 M-ACh 受体、NA 受体、5-HT 受体和 DA 受体等。 3.酪氨酸激酶受体：为跨膜蛋白，胞外部分与配体结合，胞内部分含有酪氨酸激酶活性 或与酪氨酸激酶偶联。如胰岛素、生长因子、神经营养因子受体等。 4.调节基因表达的受体：细胞浆或细胞核内，也称核受体。其配体多为亲脂性小分子化 合物，如甾体激素（肾上腺皮质激素、性激素）、甲状腺素。 （四）受体调节 概念：受体与配体作用，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节。 1.向下调节（衰减性调节）和向上调节（
10、上增性调节） （1）向下调节：长期使用激动剂，如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体数目减少， 疗效逐渐下降。 （2）向上调节：长期使用拮抗剂，如用普萘洛尔可出现受体数目增加，突然停药，可 引起反跳现象，表现为敏感性增高。 2.同种调节和异种调节 （1）同种调节：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。 （2）异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如 - 肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节； -氨基丁酸（GABA）受体可受 苯二氮 调节。 （五）受体学说 Drug：D Receptor：R Effect：E 1.药物与受体的作用占领学说 2.基本观
11、点： （1）R 必须与 D 结合后才被活化，药效与被占领的受体数目成正比。 （2）D 与 R 之间具有结合的能力，称：亲和力，用 1/K D表示。 （3）D 与 R 结合后引起 E 的能力称为：内在活性。 三、药效学概述三、药效学概述 （一）作用于受体的药物 1.激动剂和部分激动剂 （1）激动剂激动剂（agonist）：有亲和力、有内在活性； 拮抗剂拮抗剂（antagonist）：有亲和力、没有内在活性。 （2）部分激动剂部分激动剂（partial agonist）：有亲和力、内在活性不强。 2.竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂 （1）竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂：虽具有较强的亲和力，能与受体结合，但
12、缺乏内在活性缺乏内在活性，结合 后非但不能产生效应， 同时由于占据受体而拮抗激动剂的效应， 但可通过增加激动剂浓度使 其达到单用激动剂时水平； 拮抗剂与激动剂相互竞争与受体结合， 可降低激动剂与受体结降低激动剂与受体结 合的亲和力合的亲和力，但不降低内在活性。 （2）非竞争性拮抗非竞争性拮抗：拮抗剂与激动剂虽不争夺相同的受体，但它与受体结合后可妨 碍激动剂与特异性受体结合； 或非竞争性拮抗剂与激动剂争夺同一受体， 但由于共价键共价键作用， 与受体结合比较牢固，呈不可逆性，妨碍激动剂与特异性受体结合呈不可逆性，妨碍激动剂与特异性受体结合；拮抗剂可降低激动拮抗剂可降低激动 剂剂与受体结合的亲和力、
13、内在活性。 （二）药物作用机制 1.非特异性药物作用 （1）主要与药物的理化性质有关.通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用改变细胞周围的理化条件而发挥作用. （2）如改变渗透压改变渗透压（甘露醇脱水，硫酸镁导泻）、改变改变 pHpH（抗酸药治疗溃疡病）、络络 合作用合作用（二巯基丁二酸钠等络合剂解救重金属中毒）等。 2.特异性药物作用特异性药物作用 结构特异性药物与机体生物大分子（如酶和受体）功能基团结合而发挥作用结构特异性药物与机体生物大分子（如酶和受体）功能基团结合而发挥作用，大多数 药物属于此类。 通过对受体的激动或拮抗受体的激动或拮抗，如肾上腺素激动 受体； 影响递质释放或激素分泌递质
14、释放或激素分泌，如麻黄碱除兴奋受体外，还可促使去甲肾上腺素释放，大 剂量的碘抑制甲状腺素的释放； 影响自身活性物质自身活性物质，如阿司匹林影响前列腺素合成； 影响酶活性酶活性，如喹诺酮类影响 DNA 回旋酶活性而抗菌； 影响离子通道离子通道，如局麻药抑制 Na +通道。 （三）药物的构效关系与量效关系 1.药物的构效关系：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系称为构效关系药物的构效关系：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系称为构效关系。 （1）化学结构相似的药物化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。 （2）药物结构的改变药物结构的改变：基本骨架、侧链长短、立体异构、几何
15、异构的改变。 （3）影响药物的理化性质影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程，影响药效乃至毒性毒性。 （4）药物作用的特点药物作用的特点取决于药物小分子与生物大分子之间生化反应的专一性，而后者 又取决于药物的化学结构 2.药物作用的量效关系 （1）量效关系曲线 长尾“S”曲线 对称“S”曲线 药物只有达到最小有效剂量才能起效药物只有达到最小有效剂量才能起效； 在一定范围内药物剂量与效应成正比在一定范围内药物剂量与效应成正比； 效能：药物最大效应效能：药物最大效应； 在效应为在效应为 50%50%最大效应时，机体对药物反应最敏感最大效应时，机体对药物反应最敏感； 效能：产生最大效应的能力效能：产生最大效应的能力； 效价：产生一定效应的剂量差别效价：产生一定效应的剂量差别； EDED5050：半数有效量：半数有效量； TDTD50 50 和和 LDLD5050。 （2）从量效关系曲线看亲和力、内在活性 亲和力：CABC （3）剂量的概念 阈剂量阈剂量（threshold dos
