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1、 程鲁榕 （仅代表个人观点） 化学药品制剂研发与申报化学药品制剂研发与申报 药理毒理要求与问题药理毒理要求与问题 一、概述一、概述 二、要求与问题浅析二、要求与问题浅析 三、小结三、小结 主要内容主要内容 n制剂类型 国外：10 种以上 我国： 普通制剂 技术含量 附加值 如何通过药物制剂最大程度发挥药物潜能？ 制剂研发 n制约我国制剂发展关键因素 药剂学队伍 政府支持与引导 企业投入 配套环节 如药用辅料等 制剂研发 n新药研发热点 新化学分子实体 长远战略 制剂创新研究 新型药物递送系统 ( drug delivery system，DDS) 当下策略 制剂研发 n安全、有效 临床使用的最
2、终产品 n服务于临床 关注临床使用的需求 制剂研发目标 药品注册管理办法 第十二条 新药申请，是指未曾 在中国境内上市销售的药品的注 册申请。 对已上市药品改变剂型、改 变给药途径、增加新适应症的药 品注册按照新药申请的程序申报 。 第四十七条 对已上市药品改变剂型但不第四十七条 对已上市药品改变剂型但不 改变给药途径的注册申请，应当采用新技改变给药途径的注册申请，应当采用新技 术以提高药品的质量和安全性，且与原剂术以提高药品的质量和安全性，且与原剂 型比较有明显的临床应用优势。型比较有明显的临床应用优势。 改变剂型但不改变给药途径，以及增 改变剂型但不改变给药途径，以及增 加新适应症的注册申
3、请，应当由具备生产加新适应症的注册申请，应当由具备生产 条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释 制剂等特殊剂型除外。制剂等特殊剂型除外。 药品注册管理办法 n特殊制剂 - 申报主体：企业、研究单位 - 新药证书：靶向制剂、缓释制剂等 - 监测期：特殊剂型- 3年 鼓励创新 政策 引导 一般制剂 n申报主体：生产企业 n新药证书、监测期：无 n延长审评时限：160日 n采用新技术：提高质量、安全 n与原剂型比：明显的临床优势 避免简单重复 政策 引导 立 题 依 据 必要性 顺应顺应 性 科学性 审评重点 一、概述一、概述 二、要求与问题浅析二、要求与问题浅析
4、三、小结三、小结 主要内容主要内容 1.未在国内外上市销售的药品： 2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的 制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售 的药品： 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（ 或者金属元素），但不改变其药理作用的 原料药及其制剂。 5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改 变给药途径的制剂。 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。 化药 16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。 + 23、致突变试验资料及文献资料
5、。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 25、致癌试验资料及文献资料。 + 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+ 21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相 关的特殊安全性试验研究和文献资料。 * 22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试 验资料及文献资料。 * 26、依赖性试验资料及文献资料。 * 化药 化学药品化学药品 1 1类：多途径选择类：多途径选择 - 2 - 2类：原途径的改变类：原途径的改变 - 3- 3类：仿、创结合类：仿、创结合 - 5 - 5类：途径不改变类：途径不改变 侧重介绍
6、 - - 制剂类型制剂类型 研发思路研发思路 - - 创新药制剂创新药制剂 多途径、多剂型多途径、多剂型 改途径的制剂改途径的制剂 与原途径比较优势与原途径比较优势 不改途径的制剂不改途径的制剂 与原剂型比较优势与原剂型比较优势 仿制的制剂仿制的制剂 与原剂型一致与原剂型一致 - 不同制剂研发思路不同制剂研发思路 化药1类申报要求 创新药制剂创新药制剂 1.未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料 药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新 的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物 中的光学异构体及其制剂； （4）由已上市销售的多组
7、份药物制备为较少 组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均 未批准的新适应症。 化药 n化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 5.对用于育龄人群的药物，应当根据其适应症和作 用特点等因素报送相应的生殖毒性研究资料。 6.对于临床预期连续用药6个月以上（含6个月）或 治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物， 均应提供致癌性试验或文献资料；对于下列情况 的药物，需根据其适应症和作用特点等因素报送 致癌试验或文献资料： （1）新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的 结构相似的； （2）在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对 某些脏器、
8、组织细胞生长有异常促进作用的； （3）致突变试验结果为阳性的。 化药 化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 7.作用于中枢神经系统的新药，如镇痛药 、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构 具有依赖性倾向的新药，应当报送药物依 赖性试验资料。 8.属注册分类1的，一般应在重复给药毒性 试验过程中进行毒代动力学研究。 化药 n化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 n10.属注册分类1中“由已上市销售的多组份药 物制备为较少组份的药物”，如其组份中不含 本说明6所述物质，可以免报资料项目2325 。 n11.属注册分类1中“新的复方制剂”，应当报
9、送 资料项目22。 n12.属注册分类1中“新的复方制剂”，一般应提 供与单药比较的重复给药毒性试验资料，如重 复给药毒性试验显示其毒性不增加，毒性靶器 官也未改变，可不提供资料项目27。 n13.属注册分类1中“新的复方制剂”，如其动物 药代动力学研究结果显示无重大改变的，可免 报资料项目2325。 化药 n 化学药品注册分类及申报资料要求 附件2：四、申报资料项目表及说明 17.局部用药除按所属注册分类及项目报送 相应资料外，应当报送资料项目21，必要 时应当进行局部吸收试验。 化药 创新药制剂选择考虑 - 初步药动学研究 配合药剂学研究 创新药制剂的选择依据 根据制剂体内药动学特性 化药
10、1类 选择最佳剂型和途径 例如青霉素在相同剂量下： 静注：瞬间达峰，t1/2 0.1h 肌注：达峰 0.75h，吸收 80 ，t1/2 0.5h 口服（不耐酸）：达峰3.0h，吸收 3， t1/2 7.5h 青霉素V钾：po不被破坏，达峰0.5-1 h 吸收60， t1/2 1.0h 化药1类 择宜 创新性风险 涉及环节多 早期PK/PD 多条路探索 制剂选择原则 理化特性 疾病需求 有效安全 顺应性佳 难易程度 创新药制剂 选择原则 - 比较不同制剂/剂型（PK）优势 肠道内 肠道外-血管内、肌内、外用 - 根据目标确定制剂/剂型 疾病特点与需求 - 人群、部位 - 缓急、轻重 - 长、短
11、- 安全、有效 创新药制剂 原则 研究用药 制剂？原料药？ n尽量使用接近临床使用的药物 n尽量为后续制剂研究提供空间 原则 -须使用制剂进行研究的（同时考察原料药） n制剂中使用的辅料或溶酶对原料药吸收特征 可产生明显影响 - 原料药须在某辅料/溶酶中溶解 - 含特殊溶酶的注射剂 - 含特殊赋形剂的外用制剂 - 含特殊辅料的特殊剂型 原则 - 可用原料药进行研究的 n制剂中使用的辅料或溶酶对原料药 的吸收特征不产生明显影响 - 口服制剂（无特殊辅料） - 无特殊辅料/溶酶的注射制剂 （通常水或生理盐水可溶解） - 无特殊辅料/赋形剂的外用制剂 n制剂无特殊辅料 水、生理盐水 淀粉、阿拉伯胶
12、n 含特殊辅料或载体 -环糊精、纳米载体 乳化剂、聚氧乙烯基蓖麻油 创新药制剂申报问题浅析 创新药制剂 适应证：肿瘤 制剂选择：局部注射 疾病特点？ 临床治则？ 潜在隐患？ 制 剂 与 疾 病 拟开发一类创新药制剂 适应证：慢性全身性疾病 制剂选择：外用制剂 安全 疗效 ？ 研发重点： 制剂优势- 吸收程度？ - 已有药物背景 - 本药物优势？ 制 剂 与 疗 效 一类创新药制剂 适应证：急症 制剂选择：注射剂 安全性： 临床可接受性：安全窗窄 靶器官- 肾脏等 评价 - 安全 ？ 制 剂 与 安 全 XXX 注射液 1.改善急性脑梗死的神经症状和功能障碍 2.急性颅脑损伤 动物药效：药效作用较弱 给药组死亡率 模型组 远期效果：缺乏药效试验 立题依据？ 适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？ 综 合 评 价 范 例 nFDA 2006年批准植物药Veregen 1906年颁布药品法后首个上市局部治疗 外用植物药软膏 n用于18岁及以上年龄、免疫力正常并患 有外生殖器和肛周尖锐湿疣 n主要有效成分：绿茶叶水提物（15%）， 一种儿茶素类- 占总有效成分的85-95% （重量），其他为绿茶组分的混合物。 化药2类申报要求 原途径改变的制剂原途径改变的制剂 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂
