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1、第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 1 第十三章 免 疫 调 节 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 2 免疫调节： 机体通过多方面多层次的正负反馈机制控制免疫应答 的强度和时限，以维持机体生理功能的平衡与稳定。 生物学意义： 1. 提高机体免疫力，排除外来抗原； 2. 在排除外来抗原的同时，尽量减少对自身组织的损伤， 及时终止免疫应答。 免疫调节的概念及生物学意义 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 3 生理性 免疫应答 对“非己”抗原正应答（免疫保护） 对“自己”抗原负应答（免疫耐受） 病理性 免疫应答 过高应答 (超敏反应) 过低应答 对“自己”抗原正应答（
2、自身免疫反应） 负 应 答 免疫功能 低 下 对“非己”抗原 生理性和病理性免疫应答 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 4 免疫调节系统的组成 免疫调节涉及以下不同水平的调控作用： 分子：抗原肽MHC分子、CD分子、粘附分子、细胞 因子、补体系统、免疫球蛋白、独特型/抗独特 型网络、Fas/ FasL系统等。 细胞：如Th、Ts、Tcs、M细胞等。 遗传：免疫应答基因 整体：神经-内分泌免疫网络 群体： MHC 分子的群体多态性 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 5 第一节 分子水平的调节 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 6 1.抗原给予途径的不同决定免疫
3、应答的强度 2.抗原的剂量与免疫应答的强度相关 3.抗原竞争现象 抗原的性质影响免疫应答的类型 抗原活化诱导的细胞死亡 一、抗原的调节 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 7 1. 抗原给予途径的不同决定免疫应答的强度 皮下接种可激发较强的免疫应答 （应用：过敏药物皮试） 口服或雾化吸入有可能引起免疫耐受 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 8 2. 抗原的剂量与免疫应答的强度相关 在一定范围内，抗原的剂量与免疫应答的强度正相关 小剂量或大剂量抗原可引起免疫耐受 （即低带耐受和高带耐受） 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 9 3. 抗原竞争现象 先进入机体的抗原
4、可抑制随后相隔12 周进入的 另一种抗原所产生的免疫应答的强度 （“先入为主”，“先下手为强”） 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 10 4. 抗原的性质影响免疫应答的类型 LPS 和荚膜多糖为 TI 抗原，刺激 B-1 细胞，通常只 产生 IgM。 细胞表面的蛋白质抗原能引起细胞和体液免疫应答。 游离的可溶性抗原则只能引起体液免疫应答 。 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 11 5. 抗原活化诱导的细胞死亡（ AICD ） 抗原TCR T细胞活化 CD95（Fas） 同自 身或其它T细胞CD95L（FasL）结合 顺式或反式自 杀。 当抗原逐渐被清除后，抗原活化的 T
5、 和 B 效应细胞通 过 AICD 也逐渐被清除，终止免疫应答。 作用：避免在产生免疫应答后，T 和 B 细胞的蓄积及 所致的自身免疫性损伤，防止自身免疫病的发生 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 12 FasL、Fas诱导的淋巴细胞死亡 T 淋巴细胞被活化后，可藉助自身表达的 FasL 和 Fas 的结合，使已发生特异性克隆扩增的 T 细胞数 量迅速下降，释放的 FasL 既可杀伤自己，也可杀 伤其他 T 细胞，还可损伤被活化的 B 细胞，造成效 应细胞死亡，使特异性的细胞免疫和体液免疫应答 下调。 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 13 活化的Th细胞 活化的B细胞
6、 自相残杀 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 14 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 15 临床意义 Fas 和 FasL 基因突变，可使淋巴细胞增殖失控， 产生大量自身抗体，诱发临床疾病，如自身免疫 性淋巴细胞增生综合征（ALPS）。 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 16 AICD发生的机制 可能是由CD95L与三聚体的CD95结合后，CD95第三个 分子的死亡结构域（death domain, DD）聚集成簇，活化 死亡信号连接蛋白（adapter protein），激活半胱氨酸 天冬氨酸蛋白酶（caspase）8，并依次放大激活下游的 caspase
7、，使DNA内切酶活化，DNA成倍断裂，染色质浓 缩，细胞膜呈泡状突起，细胞皱缩，凋亡小体形成。 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 17 凋亡酶激活因子-1 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 18 二、特异性抗体的调节 （一）抗体的负调节作用 1. 抗原封闭或抗原竞争：高浓度的游离抗体与B细胞抗原 受体竞争抗原表位，抗体封闭抗原表位，从而抑制B细 胞应答； 2. 受体交联：免疫复合物（IgM抗IgM的IgG，AgIgG） 中的抗原表位与BCR分子的V区结合，抗体（IgG）的 FC段（可结晶片段）与B细胞上的FCR-B 结合，此 双重结合引起 BCR 与 FCR-B 交联，
8、后者向 B 细胞 发出抑制信号。 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 19 BCR V 区 Fc Ag IgG IgM IgM 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 20 （二）抗体的正调节作用 1. 抗链( 抗IgM )抗体的F (ab，)2与BCR( SmIgM )结合 导致B 细胞接受刺激而增殖。 2. 亲细胞抗体结合在 APC 膜上，可浓集抗原以利于淋 巴细胞激活；并以免疫复合物的形式呈递抗原给 T、B 细胞。 3. 抗独特型抗体 (内影象组) 可替代抗原对 B 细胞的刺 激作用。 （抗原结合片段） 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 21 （三）免疫复合物
9、的调节作用 正调节：AgIg M 复合物可促进免疫应答 负调节：AgIg G 复合物可抑制免疫应答 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 22 1. 独特型（idiotype，Id）：在同一个体内，不同B细胞 克隆所产生的Ig分子的V区以及淋巴细胞（T、B细胞 ）表面的抗原识别受体的V区，有不同的抗原特异性 ，由此而区分的型别称为独特型。 2. 抗独特型（anti- idiotype，AId）：抗原进入机体后， 产生特异性抗体（具有Ig分子独特型），当其达到一 定量时，引起抗Ig分子独特型的免疫应答，产生抗抗 体，这种抗抗体即为抗独特型。 （四）独特型-抗独特型网络调节 第十三章 免疫
10、调节 Pan huaxinNo 23 3. 独特型-抗独特型网络调节 免疫系统内部任何抗体分子或淋巴细胞（T、B细胞） 的抗原受体上都存在着独特型（Id, or Ab1）抗原决定 基，它能被体内另一些淋巴细胞所识别并产生抗独特 型抗体（AId ，or Ab2 ），AId又刺激机体产生抗-抗Id 抗体（aAId, or Ab3 ）。AId可抑制Id的产生，aAId 又 可抑制AId的产生。如此反复，构成网络。这样，通过 独特型与抗独特型之间的一系列连锁反应，Id 和Aid 之间相互识别、相互刺激和制约，使免疫应答得到适 当控制，调节在一定的能量水平上。 第十三章 免疫调节 Pan huaxinN
11、o 24 4. 抗独特型抗体 1. 分二种： 型（Ab2）：针对Ab1 V区支架部分。 型（Ab2）：针对Ab1的抗原结合区，即CDR区。 Ab2-：封闭抗原与BCR、TCR及Ig分子（Ab1） 结合，抑制T、B细胞活化； Ab2-：V区与抗原构型类似，可模拟抗原，与Ab1 结合，促进T、B细胞活化、增殖。故又称为 抗原的内影像。 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 25 独特型网络示意图和抗原内影像 Ab2 AgAb1(Id)Ab2(AId) Ab3（aAId） Ab2- 针对Ab1 V区支架部位的Ab 阻断抗原与BCR/TCR结合 针对Ab1抗原结合部位的Ab 增强免疫应答 Ab
12、3- Ab2- Ab3- 抗原结合部位 V区支架部位 抗原内影像 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 26 5. 应用独特型网络进行免疫干预 抗原内影像结构和抗原表位相似，可增强机体对抗原的 特异性应答，用于抗感染免疫。尤适用于对付不宜直接 对人体进行接种的病原体。 诱导抗独特型抗体 或抗独特型调节性T细胞的产生，以 减弱或去除Id（或相应的细胞克隆）对抗原的特异性应 答，可用于防治自身免疫病。 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 27 三、补体的调节 （一）补体的正调节作用 C3b： 与 B 细胞表面 C3bR 结合，可触发 B 细胞活化； 溶解独特型-抗独特型复合物，消
13、除免疫网络的抑制 作用。 C3d：与 CD21 交联，并通过 CD19 可启动B细胞活化 的辅助途径，显著提高抗原对B细胞的应答。 C5a：是一种有力的免疫增强剂，它可使巨噬细胞分泌 IL-1 从而促进免疫应答。 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 28 （二）补体的负调节作用 C3a：可抑制某些特定抗原（如绵羊红细胞）诱发的 体液免疫反应，对破伤风内毒素诱导的 T 细胞增殖和 CTL 介导的细胞毒作用也有抑制作用。 iC3b：可诱发单核细胞释放前列腺素，发挥免疫抑制 作用。（ iC3b 灭活的C3b片段） 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 29 四.协同刺激分子受体的调
14、节 协同刺激分子B7（B7-1、B7-2、 B7-3 ） 协同刺激分子受体： 协同刺激分子受体比较 受体 亲合性 作用 所在细胞 CD28 低 促进T活化 静止或活化的T细胞 CTLA- 4 高 抑制T活化 活化的T细胞表面 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 30 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 31 各种免疫细胞抑制性受体及其临床意义 T细胞抑制性受体 CTLA-4 CTLA-4（胞内带有 ITIM ）与 B7 结合可抑制 T 细胞 第二活化信号。 临床意义： CTLA-4-Ig 融合蛋白：用于器官移植、自身免疫病 相反，抗 CTLA-4 抗体：提高免疫应答，抗肿瘤
15、 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 32 B细胞抑制性受体 FcR-B FcR-B ：和抗体一起可与 BCR 结合，因胞内带有 ITIM，可传递抑制信号，阻止 B 细胞的分化。 类风湿性关节炎发病机理：抗 Fc 抗体，封闭了 IgG 上 的 Fc 段，使 FcR-B 得不到相应配体，抑制信号转 导通路不畅，引起自身抗体含量增高。 第十三章 免疫调节 Pan huaxinNo 33 杀伤细胞的抑制性受体 KIR 和 CD94/NKG2A 型为杀伤细胞抑制性受体（KIR），其配体为 HLA类分子和 HLA-G分子； 型为 C 型凝集素受体，在人体称 CD94/NKG2A， 其配体为 HLA-E 分子。 胎儿高表达 HLA-G/HLA-
