质谱相关理论基础

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1、 第二章第二章 相关的基础理论概述相关的基础理论概述 * 1 体内药物分析 第一节 药物的体内过程 第二节 血药浓度与临床效应的关系 第三节 血药浓度与合理用药 第四节 治疗药物监测 第五节 血药浓度测定种类 内 容 提 要 Date 2 体内药物分析 第一节 药物的体内过程 一、药物的吸收 二、药物的分布 三、药物的代谢 四、药物的排泄 返回返回 首页首页 第二章 第一节 药物在作 用部位达 到足够浓 度, 产生 药效 Date 3 体内药物分析 一、药物的吸收（Absorption） 第二章 第一节 血管内给药（静脉给药-无吸收过程） 血管外给药（入血前经历吸收过程） 给药途径 口服、肌肉

2、、舌下、直肠、皮肤 除静脉给药外,其他给药途径都存在吸收的过 程,只有吸收的药物才能产生预期治疗作用。 Date 4 体内药物分析 一、药物的吸收（Absorption） 第二章 第一节 药物由给药部位未经化学结构变 化而进入血液循环系统的过程。 影响吸收速率的因素： 药物的理化性质（如脂溶性、 解离度） 药物转运的类型 给药途径 药物剂型 吸收部位的血流状况 药物浓度 Date 5 体内药物分析 l胃肠道吸收 l注射部位的吸收 l粘膜与皮肤吸收 l其他部位的吸收 第二章 第一节 一、药物的吸收（Absorption） Date 6 体内药物分析 胃肠道吸收 1. 胃的吸收 第二章 第一节 药

3、物的离解度 药物的脂溶性 药物pH 停留时间短,吸收量有限 有机弱酸性药物易吸收 Date 7 体内药物分析 胃肠道吸收 第二章 第一节 2. 小肠吸收（主要部位） 停留时间长,吸收面积大 有机弱碱性药物易吸收 Date 8 体内药物分析 3影响胃肠道吸收的因素 a.剂型及理化特性： 分散片、普通片和缓释片将 改变Cmax、Tmax 第二章 第一节 返回返回 第一节第一节 Date 9 体内药物分析 3影响胃肠道吸收的因素 第二章 第一节 返回返回 第一节第一节 b. 食物： 延缓吸收,但不影响吸收的总量. 不同的食物pH值,脂溶性,纤维素含 量,对胃肠道的刺激程度可使药物的吸 收增加或减少.

4、 青霉素 氢氯塞嗪 吸收量吸收量 吸收速度 地高辛 苯妥英 吸收量吸收量 Date 10 体内药物分析 3影响胃肠道吸收的因素 c.胃肠道的功能状态 第二章 第一节 返回返回 第一节第一节 胃肠道血流量; 胃肠道黏膜分泌物的容量、 组份和粘度的改变; 胃排空的速率. Date 11 体内药物分析 d.药物的首过效应 (First Pass Effect) 首过效应药物在经肠道吸收首次进入 肝脏时,有些药物可被肠液或肠壁上 的肠菌酶破坏,或在肝内受到微粒体 混合功能氧化酶等药酶代谢的影响, 使进入体循环的药量减少。 如：普萘洛尔 3影响胃肠道吸收的因素 第二章 第一节 Date 12 体内药物分

5、析 e.药物相互作用： 药物配伍使用时可影响其中某一药 的胃肠道吸收. 含二价或三价金属离子（钙、镁、 铁、铋、铝）药物若与四环素类、喹 诺酮类抗生素等同服,胃肠道内形成 难溶解性络合物,吸收减少.（附图） 3影响胃肠道吸收的因素 第二章 第一节 Date 13 体内药物分析 f.吸烟对药物吸收的影响： 影响药物的治疗作用或增加 不良反应。 烟草中多环芳烃化合物能增 强肝药酶活性,加速一些主要经 肝脏转化（羟基化、去甲基化） 代谢药物加快和清除,使其血药 浓度及疗效降低。 3影响胃肠道吸收的因素 第二章 第一节 Date 14 体内药物分析 二、药物的分布（Distribution） 药物从给

6、药部位吸收进入血液后 ,再由血液透过各种生理屏障向机 体各部位可逆转运的过程称为分布 。 第二章 第一节 返回返回 首页首页 第一节第一节 Date 15 体内药物分析 影响药物分布的主要因素 l药物的化学结构与理化性质 l血流量与膜通透性 l体内特殊屏障 l药物与血浆蛋白的结合 第二章 第一节 返回返回 第一节第一节 Date 16 体内药物分析 （一）药物的化学结构与理化性质 药物 血液循环 分布于组织间 质液或细胞内液 返回返回 药物的分布药物的分布 第二章 第一节 药物酸碱性； 药物的解离度、亲脂性； 药物与血浆蛋白结合的能力。 Date 17 体内药物分析 （二）血流量与膜通透性 影

7、响药物转运到各组织的分布速度因素: 1.血流量 2.膜通透性 Date 18 体内药物分析 （二）血流量与膜通透性 1.血流量灌注速率： 每单位组织容积中,每分钟通过 组织的血液毫升数。 Date 19 体内药物分析 （二）血流量与膜通透性 标准体重人体不同组织的血流灌注速率 器官心脏血流输出量（ml/min）血流灌注速率（每毫升组织 ml/min） 肺 10010 肾224 甲状腺12.4 肾上腺0.21.2 肝270.8 心脏40.6 脑140.5 脾1.50.4 皮肤60.04 肌肉150.025 Date 20 体内药物分析 2.膜通透性 药物穿过细胞膜有被动扩散和 载体媒介的转运两种

8、主要方式。 第二章 第一节 （二）血流量与膜通透性 Date 21 体内药物分析 2.膜通透性 第二章 第一节 被动扩散：药物由浓度高的一侧向 膜对侧的扩散。高浓度 低浓度 属一级动力学（血药浓度与给药剂量 呈剂量依赖关系） 转运 速率 生物膜的通透性？ 膜两侧的浓度梯度？ 药物的脂/水分布系数？ （二）血流量与膜通透性 Date 22 体内药物分析 主动转运（载体媒介的转运） 其特征具有高度选择性,可为同类 物质所竞争,有饱和现象,需消耗能量 ,并能逆电化学梯度和浓度梯度而转 运。需借助于转运载体或转运酶（如 某些膜蛋白） 其转运过程如图所示 返回返回 药物的分布药物的分布 第二章 第一节

9、（二）血流量与膜通透性 当药物浓度未超过转运载体或酶的运载能力 一级动力学 当药物浓度超过转运载体或酶的运载能力 零级动力学 Date 23 体内药物分析 （三）体内特殊屏障 血脑屏障： 脑组织中毛细管壁与神经胶质细 胞所形成屏障。其药物转运以被动扩 散为主。高解离度的、非脂溶性和蛋 白结合率高的药物难以通过。 返回返回 药物的分布药物的分布 第二章 第一节 Date 24 体内药物分析 （三）体内特殊屏障 返回返回 药物的分布药物的分布 第二章 第一节 胎盘屏障 药物穿透胎盘主要通过被动转运。脂 溶性的非离子化的药物易通过。 分子量低于600的药物易通过；600-1000的 药物中等量通过；

10、高于1000的药物很难通过。 Date 25 体内药物分析 （四）药物与血浆蛋白的结合 药物进入体内后,大多数能与生 物大分子,特别是血浆蛋白存在不 同程度结合。 由于只有游离型药物才能透过细 胞膜屏障,所以与血浆蛋白的结合 直接影响药物在体内的分布。 返回返回 药物的分布药物的分布 第二章 第一节 Date 26 体内药物分析 （四）药物与血浆蛋白的结合 返回返回 药物的分布药物的分布 第二章 第一节 药物与血浆蛋白的结合： 有机酸类药物白蛋白 有机碱类亲脂药物1-酸性糖蛋白和脂蛋白 影响因素： 药物浓度； 药物与蛋白结合点的亲 和力； 蛋白结合点的数目； 年龄。 Date 27 体内药物分

11、析 三、药物的代谢 (Metabolism) 药物的代谢是指药物经过体 内吸收、分布之后,在药酶的作用 下经历化学结构变化的过程。 药物代谢是机体对药物进行化 学处理的不可缺少的重要环节。 通过代谢,将亲脂性的药物变 成极性较强、更易于由肾脏排泄 的产物代谢物。 返回返回 第一节第一节 第二章 第一节 Date 28 体内药物分析 1. 药物代谢的化学途径及部位 药物代谢主要在肝内进行,也发 生在血浆、胃肠道、肺、皮肤、肾 脏或其他组织细胞。 绝大多数药物代谢均是细胞内特 异的酶催化反应。 第二章 第一节 （一）（一）药物代谢的反应类型及过程药物代谢的反应类型及过程 Date 29 体内药物分

12、析 2. 药物代谢的反应类型及特性 第二章 第一节 氧化 相代谢 还原 药物代谢反应 水解 相代谢反应 结合反应 Date 30 体内药物分析 相代谢反应： 在药物结构中引入羟基、羧基极 性基团,增加水溶性,以利于药物 经泌尿和消化系统排泄 第二章 第一节 2. 药物代谢的反应类型及特性 Date 31 体内药物分析 相反应（phase reactions） 相代谢反应主要包括： 氧化碳原子氧化（甲苯磺丁脲） 羟基化（苯妥英） 脱烷基氧化（丙咪嗪） N-和S-氧化（氯丙嗪） 还原华法林的酮基被还原成醇基 水解普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸 第二章 第一节 Date 32 体内药物分析 第二章 第

13、一节 相代谢反应： 相代谢产物再与体内的一些 内源性化合物结合,生成极性更大 的新的代谢物从尿液中排出体外。 2. 药物代谢的反应类型及特性 Date 33 体内药物分析 葡萄糖醛酸 硫酸 甘氨酸 谷胱甘肽 S-腺苷甲硫氨酸 乙酰化异烟肼 以非那西丁为例 相代谢反应（phase reactions） 结合反应（Conjugation） 第二章 第一节 返回返回 药物的代谢药物的代谢 Date 34 体内药物分析 （二）药物代谢产物的药理活性 药物通过生物转化可产生的药理结果有： 1有药理活性的药物转化成无活性物质 2前体药物在体外无药理活性经体内过 程使药物转变为有活性的代谢物 (阿司匹林-水

14、杨酸） 3代谢转化使代谢物的药理活性改变 （非那西丁-对乙酰氨基酚） 返回返回 药物的代谢药物的代谢 第二章 第一节 Date 35 体内药物分析 （三）影响药物代谢的因素 1药物代谢的个体差异性 2年龄和性别对药物代谢的影响 3药物相互作用对药物代谢的影响 4疾病对药物代谢的影响 第二章 第一节 返回返回 药物的代谢药物的代谢 Date 36 体内药物分析 1药物代谢的个体差异性 个体差异不同种族或同种族中不同 个体间的体内药物代谢存在先天差异 遗传学差异和非遗传学差异（年龄 、性别、肝功能、药物代谢的“时间周期节律 ” 和环境因素） 同种族中不同个体差异种族差异 第二章 第一节 Date 37 体内药物分析 1药物代谢的个体差异性 第二章 第一节 代谢分型快代谢型（ EM） 慢代谢型 （ PM） 重要原因：遗传学因素导致酶活性差异 口服相同剂量（25mg）后平均血浆中 乙基吗啡浓度PM组比EM组明显偏高. Date 38 体内药物分析 乙基吗啡药-时曲线比较图 返回返回 个体差异个体差异 第二章 附图 慢代谢型 快代谢型 Date 39 体内药物分析 2年龄和性别对药物代谢的影响 年龄 未成年人和老年病人对药物的药理 作用及毒性的敏感性均较一般成年人明 显增强 （酶活性低、内源性辅助因