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1、1 第十九章第十九章 抗抗慢性心功能不全药药 慢性心功能不全(充血性心力衰竭)“CHF” 是多种病因所致心脏泵血功能降低，不能 排出足够的血液以满足全身组织代谢需要的 一种临床综合征。又是一种超负荷心肌病。 表现为呼吸急促，疲乏，外周水肿或肺水肿 等。 2 一、CHF的基本病理生理学 （一）CHF时心肌功能和结构变化 1. 心缩舒功能障碍-前负荷、后负荷 2. 心肌细胞凋亡 3. 心肌肥厚与重构 3 （二）CHF时神经、内分泌变化 1. 交感神经系统激活 2. RAAS激活(肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活 )：早期代偿，后期小A收缩、水钠潴留，促生长 ，心肥厚，心室重构。 3. 精氨酸加压素
2、（AVP）和内皮素（ET）增多， 使血管收缩。 4. 肿瘤坏死因子增多 使心衰恶化。 5. 内皮细胞松弛因子（NO）释出减少，扩血管 。 4 二、常用抗CHF药物 1. 强心苷类：地高辛、洋地黄毒苷、毛花苷 C（西地兰）、毒毛花苷K（毒毛旋花子苷K 、毒K） 2. R-A-A-S（肾素-血管紧张素-醛固酮系统） 系统抑制药： ACEI（血管紧张素I抑制药)：卡托普利、依 那普利 血管紧张素II受体阻断药：氯沙坦、厄贝沙 坦 醛固酮拮抗药：螺内酯 5 3. 利尿药：氢氯噻嗪（见利尿药） 4. 受体激动药和阻断药：多巴酚 丁胺和卡维地洛、美托洛尔 5.其他 血管舒张药：硝普钠、哌唑嗪、 硝酸异山梨
3、醇酯等 钙拮抗药：氨氯地平 非苷类正性肌力药：氨力农、米 力农、维司力农 6 1. 定义：是具有强心作用，选择性作用 于心肌，加强心肌收缩力的苷类化合物 。 第一节第一节 强心苷类强心苷类 Cardiac glycosidesCardiac glycosides（CGCG） 2. 来源： 3. 从植物中提取，如洋地黄毒甙，地 高辛，去乙酰毛花甙丙等，来源于植 物紫花洋地黄和毛花洋地黄等P204； 4.动物，蟾酥。 7 化学结构 由糖与甙元两部分组成 3. 结 构 苷类 甙元 糖 加强甙元的作用，延长作用时间 。 甾体 不饱和内酯环 强心活性基团 P205 8 分类 慢效 中效 短效 药物 洋地
4、黄毒苷 地高辛 毒-K PO吸收率% 90-100 50-90 3-30 蛋白结合率% 97 25 少 肝肠循环% 26 7 少 消除方式 肝代谢 肾排泄 肾排泄 t1/2 5-7d 33-36h 21h 常用强心苷体内过程比较常用强心苷体内过程比较 9 1. 对心脏作用 （1）加强心肌收缩力（正性肌力作用） 特点： 加强心肌收缩力； 降低衰竭心脏的心肌耗氧量； 增加衰竭心脏的心输出量。 药理作用 10 影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量 11 （2）减慢心率（负性频率作用）间接 心输出量敏化窦弓压力感受器反 射性兴奋迷走神经心率； （3）对心肌电
5、生理的影响：直接作用和间接 通过迷走神经的反射作用。 兴奋迷走神经：降低窦房结的自律性； 缩短心房肌的有效不应期（ERP）；减慢房室 传导，用阿托品可对抗。 大剂量直接抑制房室传导，用阿托品不能 对抗。 12 提高浦肯野氏纤维的自律性，有效不 应期（ERP）缩短，易诱发心律失常。 (4) 对心电图的影响：P207下 T 波幅度变小、低平甚至倒置(早期)； S-T 段降低呈鱼钩状（动作电位复极化2相 缩短）；Q-T 间期缩短（心室动作电位时程 缩短）； P-R 间期延长（A-R传导减慢）； P-P 间期延长（心率减慢）。 13 V V V 14 2. 利尿作用 通过正性肌力作用，心排出量， 肾血
6、流量利尿。 抑制肾小管Na+、K+-ATP酶，抑制肾 小管对Na+的重吸收，排Na+利尿。 15 3. 对神经系统的作用 兴奋迷走神经中枢、敏化“弓”压力 感受器，减慢心率和房室传导。 中毒量可兴奋CTZ而引起呕吐。 4. RAAS：降低血浆肾素活性，抑制RAAS 形成，而保护心脏。 16 强心苷强心作用与抑制心肌细 胞膜上Na+-K+-ATP酶，使心肌 细胞内Ca2+浓度增加有关。 抑制Na+ -K+ - ATP酶，胞内Na+ ，促进Na+ - Ca2+ 交换机制，使 Ca2+内流，导致胞内Ca2+浓度增 加及肌浆网摄Ca2+增多而产生强心 作用。 强心作用机制强心作用机制 17 中毒量则增
7、强交感神经活性， 同时重度抑制Na+-K+-ATP酶，使 胞内Na+、Ca2+大量增加，K+减少 而致各种心律失常。 18 1. 慢性心功能不全（充血性心力衰竭，CHF）： 临床应用临床应用 2. 某些心律失常： （1）心房颤动 ：350-600次/分，不规则。 （2）心房扑动：250-300次/分，规则 CG通过抑制房室传导，使较多的心房 冲动不能下传到心室，从而减慢心室率 ，增加心输出量，改善循环障碍。 （3）阵发性室上性心动过速 CG可缩短心房的有效不应期及折返冲动 ，使扑 动变成颤动，进而通过治疗房颤的机制产生疗效。 (1)对心房颤动、高血压、心瓣膜病、先 天性心脏病等所引起CHF疗效
8、较好。 (2)对继发于严重贫血、甲亢及维生素B1缺 乏症的CHF疗效较差。治疗宜根除病因为 主。易出现中毒。 (3)对机械因素所致者，如缩窄性心包炎 、严重二尖瓣狭窄等，无效。 19 心收缩力 心输出量 心排空能力 左心瘀血 肺循环瘀血 回心血量 静脉压 肾血流量尿量 醛固酮分泌 水钠潴留水钠潴留 （咳嗽、咳血、 呼吸困难） 右心瘀血 体循环瘀血 （静脉怒张、肝脾肿大、 下肢水肿、腹水） 心衰（强心苷） CHF及强心苷的作用 20 不良反应及防治不良反应及防治 安全范围小。 1. 中毒症状 （1）心脏毒性（各型心律失常）： 是CG中毒最严重的反应。 快速型心律失常如室性早搏；房 室传导阻滞；窦
9、性心动过缓等。 （2）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹 泻是CG早期中毒表现。 （3）CNS反应：头痛、失眠、乏力 、眩晕。 视觉障碍：黄色、绿色视、视物 模糊是CG中毒的重要标志。 21 2. 中毒预防： （1）避免诱发中毒因素；用药期间，应 禁钙补钾； （2）观察中毒先兆和心电图变化 ； （3）监测血药浓度，剂量个体化。 22 3. 中毒治疗： （1）一旦中毒立即停用强心苷及排钾利 尿药； （2）快速型心律失常，除补钾外，并可 选用苯妥英钠、利多卡因治疗； (3)缓慢型心律失常，可选用阿托 品或异丙肾上腺素治疗。 (4)极严重者地高辛抗体Fab片段i.v ，能结合并中和地高辛。 23 用法用法
10、1. 全效量法（洋地黄化）：指在短时间内给 病人足够的药量，以达到有效血药浓度。然后 逐日补充体内消除的药量，也就是维持量。 （1）速给法：24h内达到全效量，适 用于病情危急，2W内没用过CG者。 （2）缓给法：3-4d达到全效量，适用 于轻症，2W内用过CG者。 2每日维持量法：地高辛逐日恒量给给 药药法:根据t1/2(36h) 给药，经经67 天 可获获治疗疗效果。 24 药物相互作用 1. 奎尼丁、胺碘酮、维拉帕米、钙拮抗药、 普罗帕酮均能提高地高辛的血药浓度。（置换 组织中的地高辛） 2. 苯妥英钠则可降低。 3. 拟Adr药和排钾利尿药可诱发强心苷毒性。 4. 与受体阻滞药和利舍平
11、合用，可导致房 室传导阻滞。 25 第二节 血管紧张素I转化酶抑制药 (ACEI) P212） ACEI和AT1 （血管紧张素II受体拮抗药）: 通过降低代偿性升高的RAAS的活性，扩张血 管，减轻心脏负荷，改善血流动力学。 抑制CHF时的心肌重构，改善心肌的顺应性和 舒张功能，缓解或消除症状。 血管紧张素转化酶抑制药（ ACEI） 常用的有：卡托普利（captopril）、依那普 利（enalapril）、雷米普利（ramipril）等 。 26 【药理作用】 1抑制ACEI的活性：降低Ang（血管紧张素 II）含量；减少缓激肽的降解，提高缓激肽在血 中的含量，进而促进NO（内皮舒张因子）、
12、 PGI2(缓激肽)的生成。 2改善血流动力学： 降低血管阻力，增加心 排出量；降低肾血管阻力，增加肾血流量。 3抑制心室重构及血管壁增生， 提高心肌及 血管的顺应性。 4抗糖尿病作用：增加对胰岛素的敏感性（ 通过增加缓激肽在血中的含量）。 27 【临床应用 】 1充血性心力衰竭： 抑制Ang的形成，干 预交感神经和RAAS，阻止心肌重构。还可通过 抑制缓激肽的降解而改善左室重塑。 2高血压和糖尿病肾病： ACEI是治疗高血 压的首选药物之一。对于糖尿病，无论有无 高血压均能阻止肾功能恶化。 缓激肽(bradykinin,BK): 是一种具有心脏保护作用的9肽物质，它可以 缩小急性缺血再灌注心
13、肌的梗死面积，医学证实 BK还对缺血再灌注心肌具有延迟性保护作用。 28 受体阻滞药 美托洛尔（metoprolol） 【药理作用】 1逆转心肌重构： 长期使用阻断受 体可防止心脏病的发展，逆转慢性肾上 腺素能神经系统激活介导的心肌重构。 29 2改善心功能和心肌缺血： 抑制RAAS和 血管加压素的作用，减轻心脏的前、后负 荷。减慢心率，以降低心肌耗氧量，利于 心肌供血。 3抗快速型心律失常。 【禁忌症】 支气管痉挛性疾病；心动过 缓及低血压；房室传导阻滞；急性心力衰 竭。 30 31 练习题 1、ACEI逆转心血管重构或心肌肥厚的机制是：（ ） A、促进Ca2+内流； B、减小血管紧张素II生成； C、抑制Na+-K+-ATP酶； D、阻断受体 B 2、强心苷中毒引起的窦性心动过缓可选用：（ ） A、氯化钾； B、阿托品； C、利多卡因； D、肾上腺素； E、吗啡 B 32 3、强心苷疗效最好的适应证是：（ ） A、肺源性心脏病引起的心衰； B、严重二尖瓣病引起的心衰； C、严重贫血引起的心衰； D、甲状腺功能亢进引起的心衰； E、高血压性心衰伴有房颤 E 33 34
