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1、胰岛素及口服降糖药 天津医科大学药理教研室 李欣 糖尿病概述 v糖尿病（Diabetes mellitus ）是一种全身慢 性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/ 和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引 起的以高血糖为特征的一组代谢病。 糖尿病的分类 v型糖尿病 - 胰岛素依赖性糖尿病（幼年型） （insulin dependent diabetes mellitus，IDDM） 自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏 v型糖尿病 - 非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM） B细胞功能低下 ，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵
2、抗 v其他特殊类型糖尿病 v妊娠期糖尿病 糖尿病并发症 v急性并发症：高渗性非酮症糖 尿病昏迷、酮症酸中毒 v慢性并发症：动脉粥样硬化： 心、脑神经病变；多发性周围 神经病变；皮肤及其它：皮肤 溃疡、皮肤真菌感染、急性细 菌性感染 A细胞，20，分泌胰高血糖 素（glucagon）； B细胞，75，分泌胰岛素 （insulin）； D细胞，5，分泌生长抑素 （SS）； D1细胞，分泌血管活性肠肽 （VIP）； PP细胞，分泌胰多肽（PP） 。 胰岛素（insulin） v结构：A、B两条 多肽链组成的酸 性蛋白质，A链含 21个aa残基，B链 含30个aa残基，A 、B两链通过两个 二硫键共价
3、相连 。 胰岛素的发现 v1926年，首次从动物胰脏中提取到 胰岛素结晶 v1955年，阐明胰岛素序列的一级结 构 v1965年9月17日，中国首次完整人 工合成了结晶牛胰岛素。这是当时 人工合成的具有生物活性的最大的 天然有机高分子化合物，实验的成 功使中国成为第一个合成蛋白质的 国家。 4:00 25 50 75 16:0020:00 24:004:00 早餐午餐晚餐 胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00 时间 生理性胰岛素分泌模式 基础胰岛素 餐时胰岛素 动物胰岛素 基因重组的人胰岛素 基因重组的人胰岛素类似物 价格便宜 纯度不高 易发生过敏反应 纯度高 剂型广泛 更符合生理
4、需求 降糖效果更佳 胰岛素分类 动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物 餐时胰岛素 基础胰岛素 预混胰岛素 体内过程 v是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给 药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显 。 v主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二 硫键成巯基，使A、B两链分开灭活，进而被蛋白 酶水解成短肽或aa。严重肝肾功能不良影响其灭 活。 药理作用 v糖代谢：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利 用，减少血糖的来源，降低血糖。 1）促进葡萄糖进入细胞,加速葡萄糖的利用 。 2）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。 3）促进肝、肌糖原的合成和储存。 4）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。 5）抑
5、制糖原分解和异生，使血糖降低 。 食物 甘油 aa 乳酸 肝糖原 血糖 CO2 H2O 能量 脂肪 肝/肌糖原 尿糖 v脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪 的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血 糖素的脂肪分解作用。 v蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成 ，抑制蛋白质的分解。 v加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流。 v钾离子转运： 促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度， 降低血钾。 临床应用 v糖尿病 1）IDDM 2）NIDDM经饮食控制和口服降糖药不能控制者 3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症 酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。 4）合并重度感染、消耗性疾病、
6、高热、妊娠、创 伤以及手术的各型糖尿病。 v高钾血症：胰岛素及Glu进入细胞时，可将K+ 带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴 治疗高钾血症。 v纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化 钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心急梗死早 期，可防止心肌病变时的心律失常。 不良反应 v低血糖反应：最常见和严重的不良反应，胰岛素 过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍 白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克 ，大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚 至死亡。 v过敏反应：来自动物的胰岛素与人的结构有差异 ，具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。 v胰岛素耐受性:指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执
7、行 其生物作用的能力下降。 1）急性耐受：血中抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒，血 中大量游离脂肪酸和酮体的存在妨碍了葡萄糖的摄取和利用 ，需短时间内增加胰岛素剂量达数千单位） 2）慢性耐受：抗胰岛素受体抗体、胰岛素受体数量的变化、 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常，换用其他动物胰岛素或改 用高纯度胰岛素，并适当调整剂量可有效 v皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩。 胰岛素制剂分类及特点 分 类 药物 注射途 径 作用时间（h） 给药时间适应症 开始高峰维持 短 效 普通胰岛素静脉 皮下 立即 0.5 1 0.5 24 2 510 急症时 早、中、晚 餐前半小时 重症抢救 中 效 低精蛋白
8、锌 胰岛素 皮下24812 18 24 早、晚餐前 1小时 血糖波动 大不易控 制患者珠蛋白锌胰 岛素 皮下24612 12 18 早、晚餐前 1小时 长 效 精蛋白锌胰 岛素皮下46 16 18 24 36 早、晚餐前 1小时 长期维持 II型糖尿病进展及治疗 口服降糖药分类 v促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈） v促进外周组织增加葡萄糖利用的药物 双胍类（二甲双胍） v抑制肠道葡萄糖吸收的药物 -糖苷酶抑制剂 v胰岛素增敏剂（TZDs） 噻唑烷二酮类 磺酰脲类 v第一代：在磺胺类药物基础上发展而来 甲苯磺丁脲 tolbutamide
9、,D860 氯磺苯脲 chlorpropamide v第二代：苯环上接带芳香环的碳酰胺，作用数十至百倍 格列苯脲 gluburide，优降糖 格列吡嗪 glipizide，吡磺环己脲 格列美脲 glimepiride v第三代：在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，还具改变PLT 功能 格列奇特gliclazide 体内过程 v口服吸收快，血浆蛋白结合率高， v肝代谢：氧化成羟基化合物, 并迅速从尿中 排出。 药理作用及机制 v降血糖：对正常人和胰岛功能尚存者。 刺激胰岛B细胞释放胰岛素：与磺酰脲受体结合 阻滞ATP敏感钾通道细胞膜去极化钙通道开放 细胞内Ca2+ 胰岛素释放； 降低血清糖原水平；
10、 增加胰岛素与靶组织的亲和力，增强胰岛素作用 。 v抗利尿作用：氯磺丙脲可用于尿崩症的治疗。 v降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成，对糖尿 病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第 三代药物有此作用。 药理作用及机制 临床应用 v胰岛功能尚存的轻、中型型糖尿病； v尿崩症 不良反应 通常耐受性好，不良反应发生率3.2% v 低血糖,最常见，最严重 v 1-3%消化道不适 v 0.1%血液系统反应 v 体重增加 v 继发性失效 （胰岛敏感性下降；胰岛功能衰竭） 瑞格列奈,那格列奈 v餐时血糖调节剂（进餐时服用，不进餐不服药） v作用机理：与Su相似，有不同点 与胰岛细胞膜上结合位点不同 不加速
11、细胞功能衰竭 vv 用于用于2 2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对磺酰脲型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对磺酰脲 类过敏者类过敏者 苯乙双胍(降糖灵) 国外已淘汰，应用不当可引起乳酸酸中毒 二甲双胍 为目前主要应用的双胍类药物，引起乳酸酸中毒少 UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心 血管事件和死亡率 可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展 2007年中国2型糖尿病防治指南 双胍类(Biguanides) 药理作用 v明显降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响 降血糖机制：抑制肠壁细胞吸收Glu；增加骨骼肌和 周围组织摄取和利用葡萄糖；提高霸组织对胰岛素 的敏感性；抑制糖原异生；抑制高血糖素
12、释放等。 临床应用 v应用于轻症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制无 效者。 如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始 治疗的首选药物。A 2014年ADA糖尿病诊疗指南 二甲双胍全面干预CVD危险因素 UKPDS 34: 二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1 仅二甲双胍能降 LDL-C达10mg/dl 4 二甲双胍 不影响体重4 全面降糖机制， 降低A1c达1-2%2 1.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865. 2.Nathan DM , et al. Diabetes Care.
13、2009 Jan;32(1):193-203. 3.Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 4.Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. 轻微降低舒张压3 v消化道症状：食欲下降、恶心、呕吐、 腹泻 等。 v因增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多，可出 现乳酸性酸血症、酮血症。 不良反应 -葡萄糖苷酶抑制剂 v阿卡波糖（acarbose，拜糖平） 伏格列波糖（voglibose，倍欣） v作用机制：在小肠中竞争性抑制-葡萄糖苷酶，使淀粉等碳 水化合物水解产生葡萄
14、糖减慢，因而吸收延缓，血糖峰值降 低。 v用于轻中度型糖尿病人。 v主要不良反应为胃肠道反应（腹胀、产气增多等）。 脂解作用增加 肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低 以及肝脏葡萄糖输出增加 高血糖 胰岛素抵抗 细胞功能异常 游离脂肪酸升高 葡萄糖毒性 脂毒性 胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联 胰岛素增敏药 v一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物。 v能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱 ，对型糖尿病和心血管并发症疗效明显。 罗格列酮 rosiglitazone 吡格列酮 pioglitazone 曲格列酮 troglitazone 环格列酮 ciglitazone 恩格列酮 eng
15、litazone 药理作用 v改善胰岛素抵抗、降低高血糖 1）治疗II型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝脏的 胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显 著降低胰岛素抵抗，并使B细胞功能改善。 2）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛 素及游离脂肪酸水平。 v改善脂肪代谢紊乱：显著降低型糖尿病者的甘 油三酯，增加总胆固醇和HDL-C水平。 v防治型糖尿病血管并发症：可抑制血小板聚集 、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化 。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。 v改善B细胞功能：增加胰岛的面积、密度和胰岛中 胰岛素的含量，阻止胰岛B细胞衰退；降低高胰岛 素血症和血浆游离脂肪酸水平，保护B细胞。 作用机制与临床应用 v是过氧化物酶增殖体激活受体（PPAR）强激动 剂。PPAR在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、 能量代谢等多种代谢中起着重要作用，与调节胰岛 素反应性基因转录有关。 v用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。 不良反应 v贫血、水肿、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、 消化道症状等。 v曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒 性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。应常规检 测肝功能。 分类代表药物适应症主要不良反应 降糖能力 降低HbA1c（%） 胰岛素促泌剂 磺脲类 格列奈类 胰岛功能尚存的 2型糖尿病患者 低血糖1.0%2.0% 双胍类二甲双胍超
