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1、<p><p>抗菌药物的合理应用 南京医科大学附属苏州医院 苏州市立医院 陈 燕 明 1 一、抗菌药物药代/药效动力学的临床意义 ? Pharmacokinetics(PK)：在一定的给药条件下，反映 抗菌药物在体内吸收、分布和消除过程的参数，可表 示为随时间而变化的组织和体液中的药物浓度。 ? Pharmacodynamics(PD)：反映血药浓度与药理、毒理 作用之间的关系，包括血药浓度与抗菌作用的关系。 ? PK/Pd的结合：可以反映随时间而变化的抗菌药物的 抗菌作用。 2 常用药代/药效动力学参数及其单位 参数 中文名 TMIC 血药浓度超过最低抑
2、菌浓度的时间 Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比 AUC:MIC 药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比 （AUIC） 3 PK/PD 相互关系 剂量方案剂量方案 血清药物浓度血清药物浓度 vs. vs. 时间时间 ? ?吸收吸收 ? ?分布分布 ? ?清除清除 - - 代谢代谢 - - 排泄排泄 感染部位的药物感染部位的药物 浓度浓度 vs. vs. 时间时间 组织和其他体液组织和其他体液 中的药物浓度中的药物浓度 vs. vs. 时间时间 药物动力学药物动力学 (PK) (PK) 抗微生物效应抗微生物效应 vs. vs. 时间时间 药理学或毒理学作用药理学或毒理学作用 药效学药效学
3、 (PD) (PD) Adapted from Craig WA. Clin Infect Dis 1998;26:1-12. 4 PK / PD parameters （ （g/mLg/mL） ） CmaxCmax MICMIC Time above MICTime above MIC CmaxCmax / MIC / MIC AUC / MICAUC / MIC AUCAUC BCBC 5 给药方式对抗菌活性的影响 （1）时间依赖的杀菌作用：青霉素、头孢菌素类，糖肽类、克林 霉素类，14元环大环内酯（克拉霉素、红霉素）给药方案的目 的：增加给药次数，疗程最大化，T&gt;M
4、IC是主要指标。 %time&gt;MIC若?50%可达满意杀菌效果 （2）浓度依赖的杀菌作用：氨基苷类，喹诺酮类，15元环大环内 酯（阿奇霉素），给药方案的目的：增加给药浓度，浓度最大化 。AUC/MIC（AUIC）、 Cmax/MIC是主要指标。AUC/MIC（ AUIC）?125 或Cmax/MIC ? 10-12.5可达满意杀菌效果 时间与浓度依赖这一概念产生的主要理论依据之一是基于抗生 素后效应（PAE）理论。 6 依据PD/PK的抗生素分类 浓度依赖性 时间依赖性 与时间有关，但抗菌 活性持续时间长 杀菌取决于峰浓度 抗菌作用于细菌接触 时间依赖且PAE或 时间密切
5、相关 T 较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯 两性霉素B ?-内酰胺类 大环内酯类 林可霉素类 阿齐霉素 碳氢霉烯类 唑类抗真菌药 AUIC Cmax/MIC T &gt; MIC AUC &gt; MIC AUC/MIC 7 二、抗生素后效应 （post-antibiotic effect，PAE） 当微生物与抗生素短时间接触后，其对细菌的抑制作 用仍能维持一段时间，称为抗生素后效应（PAE）。 8 抗生素后效应 v 对革兰阳性细菌 大多数?-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均 具有约1?2hr的PAE v 对革兰阴性细菌 大多数?-内酰胺类抗生素的PAE可以
6、忽略 氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有2hr的PAE 9 三、耐药突变预防浓度 ? 1990年Baquero1最早提出抗菌药物存在一个最 易出现耐药突变菌株的危险浓度区域 ? 1999年Dong等2,3在对结核分支杆菌和金黄色葡 萄球菌的研究中确认存在这个浓度范围 ? 美国学者Zhao等4,5首先提出了细菌耐药突变预 防浓度(mutant prevention concentration， MPC)和突变选择窗(mutant selection window ，MSW)理论 10 抗菌药物浓度与菌落量的关系 MIC MPC 药物浓度 菌 落 数 菌落生长不受影响 菌落量减少并维持一定浓度范围
7、菌落基本完全被杀灭 第一临界值 第二临界值 第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度MIC 第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度MPC 11 用药后时间 血清或组织药物浓度 MSWMSW MPCMPC MICMIC MSW是介于MIC与MPC之间的范围 MSW Mutation selection window，耐药选择窗 F 药物浓度在该范围内时 l抗生素敏感菌株被抑制 l不能抑制发生第一步突变的菌株 l耐药菌株亚群选择性增殖 12 药物浓度在MSW之上越长，越有利于清除致病菌 易感菌株和出现第一步 突变的菌株均不被抑制， 没有耐药菌株的选择增殖 抗生素浓度MPC 耐药菌群 选择扩增 抗生素浓度在
8、MSW内 13 MPC、MSW理论的临床应用 如何避免细菌耐药 ? 细菌之所以出现耐药 是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW ? 如果要避免细菌耐药 就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该 窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小 14 关闭MSW的三条途径 ? 提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在 MPC之上。 ? 尽量选择MSW窄的抗菌药物。 ? 通过联合用药关闭MSW。 15 四、细菌的生物膜 ?G-菌有外膜，由脂多糖构成，而生物膜由甘油磷脂组成。 ?铜绿假单胞菌易形成生物膜，其中藻酸盐是形成生物膜的重要基 础。 ?生物膜形成是铜绿假单胞菌治疗困难的原因之一。 ?体外用14元环
9、（罗红霉素、克拉霉素）、15元环（阿奇霉素） 大环内酯类药物，联合应用环丙沙星，氧氟沙星等喹诺酮类药物 ，治疗铜绿假单胞菌生物膜有效。长期（&gt;3个月），小剂量（ 如克拉霉素0.25 2/日，或阿奇霉素0.25 2/日）。 16 五、降阶梯治疗 （DeEscalation Therapy） ? 第一阶段使用广谱抗生素的经验性治疗 。 在广谱抗生素的选择上不仅要考虑抗生 素本身的抗菌谱，还要充分考虑所选药 物的敏感性和该医院的细菌耐药特点； ? 第二阶段降级使用相对窄谱的抗生素。 在第二阶段抗生素的降级使用方面，除 参考病原菌培养结果外，患者的临床表 现也十分重要。 17 经
10、验性抗菌治疗 通常需要覆盖： ? PRSP； ? 产ESBLs肠杆菌科细菌（PiP或CFZsub还是 碳青霉烯类需参考病情严重性和其他因素）； ? 铜绿假单胞菌（抗假单胞菌内酰胺类或酶 抑制剂复方制剂，碳青霉烯类需结合所在医 院耐药资料，联合氨基糖苷类主要是AMK和 TOB，或FQ类的CIP或LVF） 18 应用对象 ? ? ? 菌血症 ? 脓毒症（包括细菌和真菌） ? 严重的社区获得性肺炎 ? 脑膜炎等 19 六、转换治疗策略 （Switch therapy） ? 类型：静脉口服 血清浓度降低（内酰胺类）降级治疗 （down step therapy） 血清浓度不变（FQ、MAL）序贯治疗
11、（sequence therapy） ? 优点：缩短住院时间； 节约医药费用； 减少医院感染； 20 治疗反应 ? 治疗的三个阶段 1有效期：13天，2472小时是观察初始治疗是 否有效的阶段； 2稳定期：3天后，临床症状和体征开始好转； 3恢复期：临床症状和体征开始消失； ?转口服治疗的原则： 咳嗽和气急好转 体温正常 白细胞下降 胃肠道能耐受口服治疗 21 第二部分 细菌耐药 ? 近年来临床上发现的耐药细菌的有以下6个主要表现 ： ? 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、凝固酶阴性葡萄球 菌（MRCNS）引起感染增多； ? 出现耐万古霉素肠球菌（VRE）感染； ? 耐青霉素肺炎球菌（PRP）
12、? 超广谱-内酰胺酶（ESBLs）耐药菌株。 ? 产生AmpC酶的耐药株菌 ? 多重耐药(MDR)的革兰氏阴性杆菌（绿脓、不动杆菌 ） 22 细菌耐药的主要机制 1 细菌产生灭活酶灭活抗生素 2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生 素进入菌体 3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体 外 4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合 蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合 23 细菌耐药的主要机制 灭活酶产生 抗生素靶位点改变 孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变 24 图1 细菌4种耐药机制示意图 25 一、耐甲氧西林的金葡菌（ MRSA） ? 1961年英国首次报道MRSA后，世界各
13、国大多数地区 均有许多报道，90年代后，全世界各地MRSA、 MRSCN的检出率超过50。 ? 耐药机制：细菌染色体存在MecA基因，由它编码 PBP2（PBP2a），PBP2可以替代四种PBPS的功能， 而PBP2对所有重要的-内酰胺类抗菌素的亲和力均 下降。同时，甲氧西林耐药性的表达调控基因（ mecRI、 mecI ）及其辅助基因（femA、femB、femC 、femD），这些基因与Meca基因协同就使得MRSA对 -内酰胺类具有更高度耐药性。 ? MRSA对氨基糖甙类抗生素耐药的主要机制被认为是 该菌同时产生氨基糖甙钝化酶。 26 临床意义 ? 对所有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉 烯
14、类和含酶抑制剂的复合剂报告为耐药 。 ? 治疗 ? 轻度感染：根据药敏试验结果选择，常 用药物如利福平、复方新若明、喹诺酮 类、氨基糖苷类抗生素 ? 严重感染：糖肽类抗生素，如万古霉素 。 27 二、耐万古霉素肠球菌（VRE ） ? 据统计资料表明，肠球菌引起的院内感 染占10，泌尿系感染占16，手术伤 口占感染占12，血液感染占9，并且 还在不断增长。 ? 目前，肠球菌耐药谱愈来愈广泛，表现 为高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙 类及耐万古霉素，屎肠球菌比粪肠球菌 要严重得多。 28 耐药机制 ?青霉素耐药机制 1. PBPs与青霉素的亲和力下降，使青霉素不能与靶位PBP结合。 2. 产生过量
15、的PBP5和合成大量-内酰胺酶，对-内酰胺类抗生素产生获得 性耐药。 ?氨基糖苷类抗生素耐药机制 1. 由于肠球菌产生氨基糖苷钝化酶APH(2)-AAC(6)，对氨基糖苷类抗生 素修饰灭活的缘故。 ?对高剂量庆大霉素耐药，提示氨基糖苷类抗生素与青霉素类抗生素协同 无效。 ?万古霉素耐药机制 ?基因型：VanA、VanB、VanC、VanD，近来文献报道还存在VanE。 ?VRE的细胞壁肽糖前体末端由D丙氨酸D丙氨酸改变为D丙氨酸 D乳酸盐，万古霉素不能与之相结合，因此，其不能抑制VRE的细 胞壁合成而表现为耐药。 29 临床意义与治疗 ? 对某些抗生素固有耐药，如头孢菌素、 复方新若明、氯洁霉素等。 ? 中轻度感染，对青霉素或氨苄青霉素有 一定敏感度，可用大剂量青霉素或氨苄 青霉素联合氨基糖苷类抗生素治疗。 ? 重症感染，选用万古霉素或替考拉宁， 或二者之一联合氨基糖苷类抗生素。 30 三、耐青霉素肺炎球菌（PRP ） ? 主要为社区感染获得者，是引起危及生命的院 外感染的最主要的病原菌 之一。1963年巴西 首次报道耐青霉素的肺炎链球菌。 ? PRP目前增加</p></p>
