急性白血病.

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1、急性白血病 (acute leukemia) 病因 n物理因素（ X射线、射线、原子弹辐射） n化学因素（苯、烷化剂、乙双吗啉等） n病毒（人类T细胞白血病病毒型-HTLV- ） n遗传因素（白血病患者第一代家属中白血 病患者比一般人群高2.83.0倍，比远亲高 2.3倍） n多因素致病 流行病学 n19861988年，在22个省、市、自治区46个调查点对 60557127人进行调查，年发病率2.76/10万。 n在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第6位（男性）和 第8位（女性），在儿童及35岁以下成人中居第1位。 n我国AL比CL多见（约5.5：1）。其中AML最多(1.62 /10万) ，

2、其次ALL (0.69/10万)，CML (0.36/10万)、CLL少见 (0.05/10万)。 n成人以AML多，儿童以ALL多。 n男性发病率略高于女性（1.81：1） nCML随年龄增长而发病率逐渐升高。CLL在50岁以后发病 才明显增多。 分子生物学机制 n癌基因活化 n抑癌基因失活 n相关基因的异常表达 n融合基因的形成 白血病的分子机制 白血病发生机制的新进展 二次打击学说 正常血细胞分化 造血干细胞 多向祖细胞淋巴系干细胞 BFU-E、CFU-E CFU-GM CFU-G CFU-M 原幼红 原幼粒 原幼单 网红、RBC 成熟粒细胞 单核细胞 CFU-Meg原幼巨核成熟巨核血小

3、板 原幼B淋巴细胞前B细胞 前胸腺细胞 B细胞 原幼T淋巴细胞 T细胞 造血干细胞造血祖细胞原始幼稚细胞成熟细胞 增殖失控 凋亡受阻 白血病细胞 无限增殖 分化障碍 细胞生物学机制 增殖、分化和凋亡是细胞的基本生命活动增殖、分化和凋亡是细胞的基本生命活动 分类 n急性白血病（AL） 急性淋巴细胞白血病（ALL） 急性非淋巴细胞白血病（ANLL） n慢性白血病 慢性粒细胞白血病（CML） 慢性淋巴细胞白血病（CLL） 慢性粒单核细胞白血病（CMMOL） 少见类型白血病：如慢性中性粒细胞白血病、 毛细胞白血病（HCL） 、 幼淋巴细胞白血病（ PLL）等 临床表现 白血病细胞大量增殖白血病细胞大量

4、增殖 导致正常造血功能受抑导致正常造血功能受抑 白血病细胞组织浸润白血病细胞组织浸润 n红细胞减少贫血症 状和体征 n正常白细胞减少 发 热等感染表现（口咽、 肺、肛周、血流） n血小板减少皮肤粘 膜、内脏出血 n淋巴结和肝脾肿大 n骨关节疼痛（胸骨中 下段压痛） n牙龈增生（尤其M4及 M5），皮肤结节 n粒细胞肉瘤 n庇护所浸润（中枢、 睾丸） 实验室检查 外周血象 骨髓象 细胞化学检查 免疫学检查 染色体和基因检查 其他 实验室检查 n血象 ：WBC可增高、正常或减低（减低的 不少见，主要见于老年、M3、MDS转化的 等特殊临床类型），多数可见幼稚细胞； 正细胞性贫血；程度不一的血小板减

5、少。 n骨髓象 ：增生明显或极度活跃，少数只是 活跃或增生减低， 原始幼稚细胞占有核细 胞30%（20、25%）。在急非淋Auer小 体有特异性。 原淋、原粒、原单形态鉴别原淋、原粒、原单形态鉴别 原淋原粒原单 实验室检查细胞化学染色 免疫学检查 流式细胞术流式细胞术 免疫免疫组化组化 免疫学检查 nB系ALL： cCD79a、cCD22 、 CD19、CD20 、CD10、sIgM、c等 nT系ALL：cCD3、CD7、TCR-、TDT、 CD5、CD2等 nANLL：MPO、CD13、CD33、CD15、CD14 、CD117、HLA-DR、Glycophorin A、CD41 等 白血病

6、免疫学积分系统（EGIL） 分值B系T系髓系 2 CD79aCD3MPO Cycd22TCR- CyIgMTCR- 1 CD19CD2CD17 CD20CD5CD13 CD10CD8CD33 CD10CD65 0.5 CD14 CD24CD7CD15 CD1aCD64 染色体及基因改变 染色体异常基因重排 亚亚型预预后价值值 AMLt（8；21）AML1-ETO M2预后较好 t（15；17） PML-RAR M3预后良好 Inv(16) CBF-MYH11 M4预后较好 t（8；16）M5b预后不良 ALLt（4；11）L2预后不良 t（1；19）L1预后较好 t（9；22） BCR-ABL

7、 L1，L2预后不良 n尿酸 nALL患者LDH n凝血异常 nCNSL时，脑压，脑脊液中WBC ，蛋 白质，涂片见白血病细胞。 生化改变及其它 诊断与分型 n诊断依据：根据临床表现、外周血象、骨 髓形态学检查结果基本可以作出初步诊断 ，进一步的精确分型需参考细胞免疫表型 、细胞遗传学和分子生物学检查结果。 n分型标准：FAB分型MICM分型。 急性非淋巴细胞白血病FAB分型示意图 FAB分类AML分型 nM0（急性髓细胞白血病微小分化型） nM1（急性粒细胞白血病未分化型） nM2（急性粒细胞白血病部分分化型） nM3（急性早幼粒细胞白血病） nM4（急性粒-单核细胞白血病），M4Eo： 除

8、M4各特点外 ，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5%。 nM5（急性单核细胞白血病） nM6（急性红白血病） nM7（急性巨核细胞白血病） AML DIAGNOSIS of ACUTE MYELOID LEUKEMIA 1.血或骨髓原始粒（或单核）细胞20%，可诊断AML。 2.当患者被证实有克隆性重现性细胞学异常:t(8;21) (q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其变异型 , t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11, 11q23(MLL)异常时，即使原始细胞20，也应诊断AML。 3.伴有多细胞系病态造

9、血的AML及治疗相关性AML和MDS，分 别单独划分为独立亚类。 WHO分类 AML诊断标准： WHO分类 AML亚型 WHO将AML分为4个亚型： 具有特定细胞遗传学异常的AML； 具有多系病态造血的AML； 治疗相关的AML和MDS； 不另做分类的AML 伴有重现性遗传学异常AML： nAML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) nAML 伴有骨髓异常嗜酸粒细胞和 inv(16)(p13;q22)或 t(16;16) (p13;q22), (CBF/MYHII) nAPL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其变 异型 nAML伴有11q23(M

10、LL)异常 伴有多系发育异常AML n继发于MDS或 MDS/MPD n无先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2个或2个以 上系别中发育异常的细胞至少占该系的50% 治疗相关性AML和MDS n烷化剂相关型 n拓扑异构酶2抑制剂相关型（某些可为淋巴细 胞型） n其他 不另作分类的AML： n微分化AML(M0) n无成熟迹象AML(M1) n有成熟迹象AML(M2) n急性粒单核细胞白血病(M4) n急性原始单核细胞/急性单核细胞白血病(M5a/M5b) n急性红白血病（红系/粒单系和纯红系白血病）(M6a/M6b) n急性巨核细胞白血病(M7) n急性嗜碱粒细胞白血病(ABL) n急性全髓增

11、殖症伴有骨髓纤维化 n粒细胞肉瘤 非单一系别急性白血病 急性淋巴细胞白血病免疫分型 1. B-淋巴细胞系ALLCD19+和(或)CD79a+和(或)CD22+，至少两个阳性 早期前B-ALL(Pro-B) 普通型ALL(common-B) 无其他B细胞分化抗原表达 CD10+ 前B-ALL(Pre-B)胞浆IgM+ 成熟B-ALL(mature-B)胞浆或膜或+ 2. T-淋巴细胞系ALL(胞浆/膜CD3+） 早期前T-ALL（Pro-T）CD7+ 前T- ALL(Pre-T)CD2+和（或）CD5+和（或）CD8+ 胸腺T-ALL(thymic-T) 成熟T-ALL(mature-T) CD

12、1a+ 膜CD3+， CD1a- 3. 伴髓系抗原表达的ALL（My+ALL)表达1或2个髓系标记，但又不满足急性 双系列或双表型白血病的诊断标准 鉴别诊断 n类白血病反应； n传染性单核细胞增多症； n高嗜酸细胞综合征； n外周血细胞减低者需要和再障、MDS、 PNH、急性粒细胞缺乏症恢复期等鉴别。 治疗 急性白血病现代治疗下观念的转变 n急性白血病不再是“谈 白色变”的不治之症 n急性白血病是多种异质 性的疾病，治疗方法不 再是单一的化、放疗方 案 n个体化分层治疗的选择 取决于患者肿瘤的生物 学和遗传学特征 n规范化诊治是分层治疗 的基础 急性白血病的分层治疗策略 依据预后评估进行分层治

13、疗 依据特异性的遗传学或分子生物学 改变进行分子靶向治疗 依据微小残留病的监测调整治疗策 略 依据医疗条件、医疗水平和社会因 素制定适宜的治疗策略 急性白血病患者共同的预后因素： n年龄 n白血病细胞负荷：反映了WBC数和侵润状 况。WBC30（ALL50)109是不良预后因素 ，100109称高白细胞状态。T-ALL可能是 例外。 n一般状况：肺部疾病、糖尿病、严重肝病 或心脏疾病可能影响治疗的顺利进行，严 重营养不良可能增加化疗相关死亡率。 WHO的ECOG或Karnofsky评分标准。 急性髓系白血病的预后 n病因：是否继发、治疗相关 nFAB分型：M3、M4EO、M2/M0、M5、M6

14、、M7 n细胞遗传学特征： t（15；17）、inv（16）、t （8，21）/染色体5、7、8异常 nAuer小体：有则CR高，CR期长 n初诊时骨髓纤维化，影响了OS和DFS n化疗后反应，原始细胞减少迅速，DFS长 n病态造血，两系以上病态造血，CR、复发 n是否有髓外浸润 年龄50岁患者低至 15%，60岁以上患者OS 低至10%，70岁以上患 者则不到5%。 Blood, 2005 106: 3760-3767. ALL细胞和分子遗传学 成年人ALL预后因素 年龄（35岁） 白细胞计数（B-ALL 30.0109/LB-ALL 30.0109/L；T-ALL T-ALL 100,01

15、09/L100,0109/L） 免疫表型（T细胞型） 中枢神经系统白血病 达到完全缓解的时间 细胞遗传学和分子生物学 微小残留病 儿童ALL危险程度分组（标危） nWBC50109/L同时年龄1岁且10岁； n第8天外周血幼稚细胞1000/l（即强的松反应 良好）； n非T-ALL，即B系ALL（除外成熟B）; n所有t(12;21)或TEL-AML1融合基因； n无t(9;22)或BCR/ABL融合基因； n无t(4;110或MLL/AF4融合基因； n无t(1;19)或 E2A-PBX1融合基因; n治疗第15天骨髓呈M1或M2，第33天骨髓完全缓解 n第33天MRD(PCR或流式细胞术)10-4 必须同时符合以上几条 儿童ALL危险程度分组（中危） n第8天评估强的松反应良好； n无t(9;22)或BCR/ABL融合基因； n第33天MRD5%)，呈M2/M3 n不论年龄和白细胞数，只要符合以上条件 之一即可诊断为HR 白血病细胞的增殖动力学 n细胞周期：有丝分裂期（G1、S、G2、M） 和静止期（G0）。 n白血病细胞的增殖周期和正常造血细胞的 增殖周期？ n白血病细胞群体分三部分：增殖细胞群（A 群， G1、S、G2、M ）、暂不增殖细胞群 （B群，G0）、不增殖细胞群（C群，衰老 、坏死、凋亡群）。 高 白 细 胞 血 症 的 紧