口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析.

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1、口服固体制剂处方工艺变更的 技术要求及案例分析 目录 变更的特点 总体研究思路 技术要求及案例分析 小结 口服固体制剂处方工艺变更的特点 n申报情况：申报量大，研究不完善情况较多 n变更原因：通常目标是解决生产和质量控制中 的实际问题 n处方工艺特点：处方组分多、工艺步骤多、工 艺类型多，变更的情况复杂 n历史遗留问题：很多早期批准的品种在上市前 研究不足，需要在变更研究的过程中弥补 总体研究思路 n在风险分析的基础上进行研究，证明 变更的合理性和可行性 变更理由 相应的研究变更内容 变更程度和风险分析 变更研究的基本依据 n共性要求 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 相关的研究指导

2、原则 其他资料 n个性特点 原料药的特性 制剂的特性 变更对药品的影响程度 研究用样品的考虑 类 变 更 显著变化 单凭药学研究工作可能无法完全证明 可能需要进行生物等效性研究 类 变 更 中等程度变化 通过相应的药学研究工作证明变更前后产品品质 一致 一般不需要进行体内研究 类 变 更 微小变化 对产 品安全性、有效性和质量可控性基本不产生 影响，所需研究较为简单 风险增加 n处方变更 变更辅料来源、型号和级别 变更辅料用量 变更辅料的种类 n工艺变更 增加过程控制方法或严格控制限度 变更制剂的形状、尺寸 变更生产设备（不同生产原理的设备） 变更制剂生产过程 固体口服制剂变更技术要求及案例分

3、析 原辅料 的性质 处方工 艺研究 工艺验证质量研究BE评估 稳定性 研究 研究过程中各部分内容相互关联、相互支持 应根据变更内容和变更对质量的影响程度确定研究项目 和研究内容 变变更 类类型 原料辅辅料处处方工艺艺 验证验证 有关 物质质 溶出释释 放 BE 处方变更 变更辅料用量（ 大幅度） 变更辅料种类 （大幅度） 工艺变 更 普通片变更形状 缓释 片变更形 状 一般需要研究 选择性的进行、简化研究 一般无需进行 应该注意具体问题具体分析 原料 n应结合原料药的理化性质对制剂处方工艺需关注的 内容进行评估 n对于口服固体制剂，重点关注与药物溶出行为、稳 定性及体内吸收、疗效相关的理化性质

4、：溶解性、稳 定性（光照、温度、湿度、pH敏感性等）、晶型、粒 度、溶剂化物或水合物、BCS分类的情况等 案例分析：XXXX片 n变更理由：改变工艺，提高生产效率 n变更事项：由主药与辅料熔融分散后制粒，改为主药 直接粉碎后湿法混合制粒。 n变更评估 难溶性药物，存在多晶型问题（其中B晶型为有效 晶型）。 由于主成分在熔融状态和直接粉碎的状态下，其 晶型可能会发生变化，进而对产品的临床效果造成影 响，属于重大变更。 n变更研究：应建立有针对性的方法，证明变更前后制 剂中原料晶型没有发生变化。 辅料 n重点评价新增辅料使用的合理性（安全性的评估、 相容性考察）。 n对于早期上市的品种，应对处方中

5、非常规辅料的试 验进行合理性分析。 案例：XXX颗粒 n变更理由：改善产品的口感和溶化性 n变更内容：新增了两种辅料十二烷基硫酸钠、三氯蔗 糖 n变更评估： 十二烷基硫酸钠：主成分水溶性较差，可以改善药物 的疏水性；收载于各国药典，用量符合口服安全限度 。 三氯蔗糖：作为矫味剂替代蔗糖，收载于美国药典、 美国食用化学品法典，无毒、无刺激性，口服不 吸收。 进口品处方中也使用了相应的辅料。 n变更研究：用量筛选和相容性 处方筛选研究 n处方变更应提供处方筛选研究资料 n应根据变更的原因，结合工艺的特点、原研制剂产 品说明书中的处方信息、重要指控指标的对比研究等 进行 n对同时申报多个规格的情况，

6、应关注不同规格之间 处方工艺的异同，以便对BE试验的设计提供依据 工艺研究 n应提供相应的工艺研究资料 n涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进 行研究；涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生 产工艺进行研究。 n处方变更常常也会带来相应的工艺调整 n通过工艺研究确定的关键步骤和关键工艺参数应是工 艺验证的重点内容 处方工艺研究中关注的问题 n研究手段的多元性：文献资料、实验设计、既往生 产经验 n常规的质量研究项目：硬度、崩解时限、脆碎度、 含量及含量均匀度、溶出曲线、有关物质 n在研究过程中，还应该注意针对变更内容设置更具 支持性的评估指标 案例：XXX片 n变更理由: 颗粒的流动性

7、、可压性差，导致压片机机械磨损大， 冲模更换频繁 n变更内容：变更处方中的辅料 n变更研究 主要以硬度、溶出度、片重差异为考核指标、进行了 三个不同处方的筛选 进行三批验证，报告提供的数据包括：批号、批量、 收率、成品检验结果 n变更评价 不能说明新处方制备的颗粒在流动性和可压性方面有 明显改善，变更合理性不足。 针对变更理由，合理的考察指标可以从下面一些角度 来设计。 l 原料药的粒度、晶型、批间差异和控制 l 颗粒的 流动性和可压性：休止角、粒度分布、密度、 孔隙率等。 l压片过程的观察：片外观、边缘磨损的情况、是否存 在裂片等。 工艺验证工艺验证的一般原则和方法（FDA，2008.11）

8、 n工艺验证定义：收集并评估从工艺设计阶段直到生产的 数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终 如一地生产优质产品。 n工艺验证设计到产品生命周期及生产中所开展的一系列 内容。成功的验证程序取决于来自产品和工艺开发的信 息与经验 n生产企业应当： 了解变化来源 检测变化存在与程度 理解变化与工艺以及最终对产品参数的影响 使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控制变化 工艺验证 n工艺验证的基本要素： 批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步 骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体 控制、各项检测的抽样方法及计划、检测方法、验证 结果。 n关注重点： l 工艺验证项目应依据变

9、更内容合理设置 l 评价方法和评价指标的合理性 l 工艺验证的批量与设备相适应 工艺验证项目应依据变更内容合理设置 以混合步骤为例 变更情况混合步骤 影响评估 验证研究 小剂量片湿法制粒 变更为直接压片 非常重要应增加取样点、取样频 次 大剂量片变更处 方中的辅料成分 一般重要按照一般要求进行，关 注变更前后的情况 常释片增加/删除 薄膜包衣 不太重要可以不单独进行 评价方法和评价指标的合理性 以混合均匀度取样为例 工艺验证的批量 n应该与设备的生产能力相匹配 n风险：无法模拟真实生产的状态 设备生产能力 混合制粒机40kg 总混机80kg 验证批量1万片 2kg（片重200mg） 不匹配！

10、质量研究 n质量研究的重要性：可行的检测方法，合理的评估 指标是处方工艺筛选研究的基础。 n实际申报中，很多处方工艺变更的品种因为质量研 究不完善而不批准。 n重点关注问题 质量标准的项目、方法和限度的评估 参比样品的选择 有关物质考察和杂质谱对比研究 溶出度对比研究 质量标准的评估： n从项目设置、分析方法和控制限度三个方面，进行 比较分析 l 原料药的性质和质量标准； l 现行的药典标准（中国药典、USP、EP、BP 等等 ） l 本品的标准 l 杂质研究指导原则 n如果国内外药典或相关标准对该品种质控要求（特别 是某些关键项目，如有关物质、溶出度等）已经提高 ，应相应提高质量标准 案例：

11、对乙酰氨基酚片的有关物质限度 CP2010原料CP2010制剂BP2013原料BP2013制剂 对氨基酚（ 降解杂质 ） 0.005%0.1%50ppm0.1% 对氯 苯乙酰 胺（毒性杂 质） 0.005%10ppm10ppm 其他单杂0.1%0.05%0.25% 总杂0.5%其他总杂 不 得过0.1% 质量对比样品的选择 n对原研品进行必要的调查，是否进口，剂型，规格 ，包装形式。 n原则上应采用原研产品进行质量对比。 n如果原研产品已经在国内上市，但与拟变更制剂的 剂型不同，建议采用相同给药途径的原研产品，作为 杂质研究的对比样品。 n如果原研产品未在我国上市，应选择合适的参比制 剂，并对

12、参比样品的合理性进行评价。 有关物质的对比研究 n方法适用性验证： 处方变更可能引入新的辅料，工艺变化也可能引入新 的杂质 应评价检测方法对变更后样品的适用性、所进行的验 证工作是否完善 重点关注降解杂质和毒性杂质 必要时修订有关物质方法 n杂质谱对比研究： 变更后样品的杂质种类和含量与参比制剂是否一致 超过鉴定限度的杂质（尤其是变更后新增的）应予以 充分关注。 溶出/释放曲线的对比研究 n方法适用性验证： 对检测方法对变更后样品的适用性进行评价，并提供 验证资料 通过方法学研究确认方法（包括溶出方法、介质、转 速等）是否适用于变更后的样品 n处方工艺变更可能引入新的辅料，溶出度检查方法也 可

13、能发生变更，需要对溶出量测定方法是否适用进行 方法学验证 常释制剂 n应首先确认其BCS（生物药剂学分类系统） 药物的溶解性 药物对肠壁的渗透性 BCS 类高溶解性、高渗透性 BCS 类低溶解性、高渗透性 BCS 类高溶解性、低渗透性 BCS类低溶解性、低渗透性 高溶解性，高通透性的原料药 n餐后胃平均保留（排空）T50%是15-20min n当药物在0.1M盐酸中15min溶出85%以上时，一般 认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率 。 n如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中 对药物溶出行为进行考察。 n溶出比较试验 介质：建议首选900ml0.1M盐酸溶液 方法：转篮法（

14、100r/min），桨法（50r/min） 如果15min85%，多种pH介质比较 高溶解性，低通透性的原料药 n药物的渗透过程是吸收的主药限速步骤 n首选标准中溶出度检查条件 低溶解性的原料药 n药物的溶出过程会影响体内吸收 n溶出比较试验要求不同pH介质进行溶出比较，如水 、0.1M盐酸溶液、pH4.5-7.5缓冲液 n一般不使用含有机溶剂的介质，有充分依据，介质中 可加适量的表面活性剂 n原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比 较可仅采用2种缓冲体系进行 稳定性研究 n实验设计 一般应采用3批变更后样品进行6个月加速及长期留 样考察 应涵盖与变更内容密切相关的项目进行评价，并分

15、析 其变化趋势 根据研究结果，贮藏条件和有效期 n关注问题 关键项目不能缺失 数据报告应准确（符合要求？） 对明显的趋势性变化应分析和研究 BE评估 n一般来说，类变更可能影响到体内效果的发挥， 应该进行BE研究 n具体情况应结合变更类型、原料药性质、既往研究 基础、原研品信息、国内外相关的资料进行评估 n申请免除生物等效性实验，可考虑进行临床验证 案例：XXXX缓释片 n变更理由：制粒工序变更 n变更内容：产品的制粒工序由A地点变为B地点，处方 工艺变更前后基本一致 n变更评估： 缓释机理为骨架缓释型，制粒工艺为关键工艺步骤， 对于产品质量的一致性影响很大。 当血药浓度高于治疗范围时，不良反应出现的机率增 大，通常进行个体化治疗，部分患者用药剂量需根据 临床监测进行调整 n研究内容 由于剂型和药物临床特性，应进行BE研究 案例回顾：XXX薄膜包衣 n变更理由：去包装暴露时间过长会导致产品包衣层变 微黄，不能符合“白色或类白色”的性状要求 n变更内容： 在片芯处方及工艺不变的前提下，对包衣的处方进行 优化 增加羟丙甲纤维素（4-10mPa）、羟丙甲