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1、陕西中医学院 硕士学位论文 复方灵芝片的制备工艺与质量标准研究 姓名：杜鹏 申请学位级别：硕士 专业：中药学 指导教师：王昌利;赵海峰 20040601 陕西中医学院攻读硕士研究生学位论文 摘要 本课题处方来源于临床经验方，经近百例的临床验证，每每奏效。但汤剂临床应用不 便，拟对其进行制剂学研究。本文主要从制备工艺、质量标准等方面进行研究。制备工艺的 研究，主要通过正交实验优选出最佳提取、精制工艺，并通过对附加剂等因素的考察，进行 了成型性研究，并顺利过渡到中试，从而为大生产提供合理的技术参数。质量标准研究中， 主要考察了鉴别、检查和含量测定项目。鉴别研究主要通过专属性较强的薄层色谱法对复方
2、灵芝片中的灵芝、香附、墨旱莲等药味进行了研究。含量测定采用方便快捷的高效液相色谱 法对方中主药陈皮所含的橙皮苷进行了含量研究，并规定其下限作为含量控制指标。通过整 个质量研究过程，保证了复方灵芝片临床用药的合理性、安全性和有效性。 A b s t r a c t T h e p r e p a r a t i o np r o c e d u r e a n dq u a l i t ys t a n d a r d so fF u f a n g l i n g z h i P i l lw e r es t u d i e d i nt h i sa r t i c l eT h e p
3、r e p a r a t i o n i sf r o mc l i n i c T h e o p t i m u mp r o c e s s o f p r e p a r a t i o n w a s c a r r i e do u tw i t h o r t h o g o n a l t e s t T h i sr e s u l tw o u l db ea t e c h n o l o g yp a r a m e t e r s f o r p r o d u c t i o n o f F u f a n gl i n g z h i P i l l I th
4、a sb e e n i d e n t i f i e dw h e t h e rG a n o d e r m a ，R h i z o m a c y p e r i o fp r e p a r a t i o n ，H e r b ae c l i p t a e e x i s to rn o t b y T L C T h ec o n t e n td e t e r m i n a t i o no f H e s p e r i d i n i n P e r i c a r p i u m c i t r ir e t i c u l a t a eh a sb e e
5、 ne s t a b l i s h e d b yH P L C T h i sd e t e c t i v e i n d e xc o u l db eu s e dt oc o n t r o lt h eq u a l i t yo fF u f a n gl i n g z h i K e yw o r d ：F u f a n gl i n g z h iP i l lP r e p a r a t i o np r o c e d u r e Q u a l i t ys t a n d a r d s H P L C 陕西中医学院攻读硕1 一研究生学伊论立= 复方灵芝片选
6、题目的及意义 神经衰弱一病的发病因目前说法不一，但是总的不外乎是西医和中医两个方面的说法。 西医认为是超负荷的体力或脑力劳动引起大脑皮层兴奋和抑制功能紊乱，而产生神经衰 弱综合症。根据有关资料统计，脑力劳动者发病占9 6 以上，这也间接地说明神经衰弱与 过度脑力劳动有关。 中医认为致病病因多种多样，不过比较公认的还是七情，即：喜、怒、忧、思、悲、 恐、惊。对于不良情感诱发疾病，古书上有不少记载。早在2 0 0 0 年前，中医学的经典著作 黄帝内经就对本病的主证一失眠有明确的论述。灵枢大惑论较为详细地论述了 “目不瞑”的病机，认为“卫气不得入于阴，常留于阳。留于阳则阳气满，阳气满则阳跷 盛；不得
7、入于阴则阴气虚。故目不瞑矣。”提出了失眠等神经衰弱的主证，是阴阳失调所引 起的。 在社会生活中，有很多失意之事，如失恋、夫妻关系不合、上下级及同事间关系不好、 意外打击、高考落榜，工作节奏过快，过度劳累，情绪紧张，家庭纠纷、生活、工作困难 等，如不能正确对待，均可引起本病的发生。 神经衰弱病人临床表现复杂，同时有多种精神症状和躯体症状，归纳起来可分为六大类 症状： l 、脑力不足、精神倦怠：由于内抑制过程减弱，当受到内外刺激时，神经衰弱病人的 神经细胞易兴奋，能量消耗过多，患者经常感到精力不足、萎靡不振、不能用脑，或脑力迟 钝，不能集中注意力、记忆力减退、工作效率减退。 2 、对内外刺激的敏感
8、：由于本病患者因神经内抑制减弱、兴奋亢进，从而感觉阂下 降，神经过敏所引起。 3 、情绪波动、易烦易怒、缺乏忍耐性。神经衰弱的病人。由于内抑制减弱，遇事( 刺 激) 易兴奋，缺乏耐心和必要的等待，往往表现为易烦多忧、易喜易忧。 4 、紧张性疼痛，如头重、头胀、头部紧压感、颈项强硬、腰背、四肢肌肉痛等。 5 、失眠、多梦。 6 、心理生理障碍。 陕西中医学院攻读碗L 研究生学位论文 中医学中没有神经衰弱这个病名，但根据神经衰弱病人的临床主要表现如睡眠障碍、记忆 力减退、焦虑、烦躁、心慌、头昏等，可在惊悸、不寐、健忘、头昏、胁痛等中医病症中找 佃 到相应的论述和治疗。可分以F 屯型辩证治疗。 1
9、、心脾两虚、采取补益心脾，养血安神之药。 2 、痰热内扰，采取清热化痰，宁心安神。 3 、l 肾阴不足，精关不固，采取滋阴固精，宁心安神。 4 、肾阳不足，精关不固，采用益肾温阳涩精之法。 针对上述情况，经长期临床实践经验的积累，总结出了复方灵芝片。该处方为临床经验 方，经近百例临床验证疗效确切，优于同类产品，应用安全，未发现不良反应。 该处方中，灵芝为君药，具有补气安神之功效；用于眩晕不眠，心悸气短，虚痨咳 嗽。女贞子、郁金为臣药，具有滋补肝肾，行气化瘀，消心解郁之功效；用于眩晕耳鸣，胸 腹胀痛。香附、墨旱莲、陈皮为佐，具有行气解郁、滋补肝肾、理气健脾之功效；用于脘 腹胀痛、消化不良、眩晕耳
10、鸣、腰漆酸软、食少吐泻。珍珠层粉、茯苓为使药，具有安神定 惊，利水渗湿，健脾宁心之功效；用于惊悸失眠，痰饮眩悸，心神不安。以上八味，相互协 同，具有养心安神，滋补肝肾，理气健脾之功效。用于神经衰弱，头晕失眠，腰膝酸软，食 欲彳i 振。 为了满足1 大患者临床用药的需要，在处方决定以后，首先进行与质量研究相结合的 制备工艺研究，在得到稳定的工艺以后才能制备出质量可靠，能充分发挥疗效的样品，以保 证该制荆的药理、毒理、临床、质量标准及质量稳定性研究中获得可靠结果。 3 ，氏 陕西中医学院攻读硕士研究生学位论文 制备工艺实验研究 一、处方组成 灵芝、女贞子、郁金、香附、墨旱莲、陈皮、珍珠层粉、茯苓
11、二、剂型选择 本处方来源于医师临床经验方，以汤剂用于临床多年，见效快，对于慢性肝炎，神经衰 弱，头晕失眠等病症疗效确切。但存在V I 感不好，服用不便等不足，根据本品处方中所含药 材性质及现代制剂工艺研究成果，结合本品的服用量，制各成固体制剂，最常见的为胶囊和 片剂，但是，由于本品提取物量较大，吸湿性较强，制备成胶囊后稳定性较差，因此选择片 剂作为最终剂型，并采取包衣增加稳定性，故初步拟定制备成片剂。它不但继承了汤剂作用 迅速的优点，而且携带服用方便，口感好，贮藏及运输均较方便的特点。 三、工艺路线设计及工艺条件筛选 ( 一) 、处方中各药味的成分及药理作用 复方灵芝片制备工艺是根据处方中各药
12、味所含成分的理化性质，结合现代药理研究成果 及临床用药要求、给药方式设计而成。 灵芝主要含糖类、氨基酸、蛋白质、多肽、生物碱、微量元素等成分【”。现代药理研 究表明，灵芝及其复方制剂具有不同程度降血脂作用，并有保护肝损伤作用，其水提物能激 活巨噬细胞，对糖皮质激素有拮抗作用，对人体的非特异性免疫功能，具有广泛的影响，还 可增强特异性细胞免疫，促进抗体生成2 4 1 。综上所述，灵芝在本品中水提取即具有滋养强 壮之功，采用水提为宜。 女贞子主要含女贞子多糖，有机酸、磷脂、氨基酸及微量元素等成分【5 1 。现代药理研 究表明，女贞子煎剂具有抗菌、抗病毒作用，能降低血清中S G P T 值，能抑制肝
13、细胞脂质过 氧化反应，女贞予煎剂连续7 天灌胃，能明显提高小鼠血清抗体活性6 。7 】。综上所述，女贞 子在本品中水提即具有滋补肝肾之功，采用水提为宜。 郁金主要含姜黄醇、莪术酮、姜黄素等成分嘲，现代药理研究表明，郁金水取物具有 明显的促进肝细胞损伤修复作用，有保护肝细胞及促进肝组织再生的作用，其水提物具有类 似糖皮质激素样作用【9 、1 们。综上所述，郁金在本品中水提具有行气化瘀，清心解郁，利胆退 黄之功，采用水提为宜。 陕西中医学院攻读硕士研究生学位论文 香附主要含香附酮、香附醇、微量元素等成分 ，现代药理研究表明，香附提取物具 有镇痛、催眠安定作用，改善血液流变性，其煎剂还具有利胆、保肝
14、、抗炎作用阻1 3 】。综 上所述，香附在本品中水提即具有行气解郁之功，以水提为宜。 墨旱莲主要含烟碱、蟛蜞菊内酯、噻吩衍生物等成分，现代药理研究表明，黑早莲水 煎剂有一定的抗炎、镇痛、抗病原微生物作用，还有一定的止血作用【1 4 1 。综上所述，墨旱 莲在本方中水煎即具有凉血、清热解毒之功。 陈皮主要含黄酮类，有橙皮苷、新橙皮苷、柑橘素，右旋柠檬烯，枸橼醛和1 3 一谷甾 醇等”1 此外，还含有挥发油等成分。现代药理研究表明，陈皮煎剂有一定的抗胃溃疡作 用，对实验性肝损伤具有保护作用，对心血管系统具有一定的作用，能扩张冠脉、降低血 压、降血脂、血糖等作用。还有一定的祛痰、平喘作用 1 6 -
15、 1 8 1 。综上所述，陈皮在本方中水煎 具有理气健脾，燥湿化痰之功。 茯苓：菌核含p 一茯苓聚糖( p p a c h y m a n ) ( 约占干重9 3 ) ，和三萜类化合物、茯苓 酸( p a c h y m i ca c i d ) 、1 6 a 羟基齿孔酸( t u m u l o s i ca c i d ) 、齿孔酸( e b u r i c o i ca c i d ) 、去氢 齿孔酸、松苓酸( p i n i c i o l i ca c i d ) 、松苓新酸( 3 一h y d r o x y l a n o s t a - 7 ，9 ( 1 1 ) ，2 4 一t
16、 r i e n - 2 1 一o i c a c i d ) 。此外，尚含树胶、甲壳质、蛋白质、脂肪、麦角甾醇、卵磷脂、葡萄糖、腺嘌呤、 组氨酸、胆碱等成份。据报道茯苓多糖，如茯苓次聚糖( p a c h y m a r a n ) 、羧乙基茯苓糖均能 增强腹腔巨噬细胞的细胞毒性作用，这一作用与激活补体有关。羧甲基茯苓多糖能增强小鼠 因注射醋酸考的松引起免疫机制的小鼠和荷瘤小鼠巨噬细胞的吞噬功能，茯苓多糖还能增强 T 淋巴细胞的细胞毒作用。羧甲基茯苓多糖能使小鼠的脾脏和胸腺增重。茯苓煎剂可使C C l 。 所致小鼠肝损伤及其代谢障碍明显减轻，S G P T 活性降低，并抑制病毒复制。茯苓对四氯化 碳所致大鼠肝损伤有保护作用，使谷丙转氨酶的活动明显降低，防止肝细胞坏死。连续给药 可明显加速肝细胞再生速度，防止肝细胞坏死，使肝细胞重量增加。综上所述，在本品中茯 苓水提即具有利水渗湿的作用。 根据各味药的特性及固体制剂的特点，本工艺中将灵芝单提制备成灵芝浸膏，珍珠层粉 直接加入，其余女贞子等六味加水煎煮，即利于有
