盐酸阿扎司琼氯化钠注射液质量标准及其在家兔体内的药代动力学研究

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1、四川大学 硕士学位论文 盐酸阿扎司琼氯化钠注射液质量标准及其在家兔体内的药代动 力学研究 姓名：熊雯 申请学位级别：硕士 专业：药物分析 指导教师：张丹 20040428 盐政阿扎司琼氛化钠注射液质t标准及其在家兔体内的药代动力学研究 盐酸阿扎司琼氧化钠注射液质量标准及其 在家兔体内的药代动力学研究 硕士研究生:熊雯 导师:张丹教授 摘要 癌症是当 今危害人类 健康的 严重 疾病之一 采用抗癌药物进行化疗是目 前 控制病情， 减少癌细胞转移扩散， 延长病人生 存期的重要手段.但多数化疗药 物在杀伤癌细胞的同时，对正常 机体细胞的结构、 代谢、分裂、增殖功能 亦有 较大影响，从而对人体造成损害。

2、临床上常见的副作用有，胃 肠道反应， 肝肾 功能 损害、心脏损害，骨 做抑制、贫血、 脱发、感染等.其中，胃 肠道反应如 恶心、 剧烈呕吐给患者带来极大痛苦，往往使治疗无法坚持完成。盐酸阿 扎司 琼( A z a s e t r o H y d r o c h l o r i d e ) 是一 种高 效、 高 选 择性、 使 用安 全、 副 作 用 低的 5 - H T 3 受 体拮抗剂， 对 5 - H T 3 受 体具 有强 有力的阻 断 作用，能 有效地预防 和治 疗肿瘤化疗、放疗及手术后引起的恶心和呕吐等胃 肠道反应，在肿瘤治疗中发 挥着重要作用. 盐 酸阿扎司 琼由Y o s h i

3、 t o m i P h a r m . I n d . L t d .和J a p a n T o b a c c o . I n 共同 开 发， 于1 9 9 4 年首先在日 本上市。 但国内 对该药的 研制近年才起步， 目 前中国药典尚 未收 载盆酸阿扎司琼的 质量标准.本文对盐酸阿扎司 琼氛化钠注射液的质量控 制方法进行了 较深入的 研究。 根据本品的性质与结构特征确定了 理化鉴别、 杂 质检查以 及含量测定方法， 建立了 本品的质量标准( 草案) . 采用沉淀滴定法测 定本品中 氛化钠含量;采用 R P - H P L C法测定本品中盐酸阿扎司琼含量及进行 有 关 物 质 检 查，

4、选 择H y p e r s il C , : 柱( 2 5 0 x 4 .6 m m , 1 0 m) ， 甲 醉 - 3 0 m m o l/ L 磷 酸盆 缓冲液 ( 3 7 :6 3 ， 用稀H 3 P O 。 调节p H至3 .0 士 0 . 1 ) 为 流动 相， 在3 3 0 n m处 测 定. 在此色谱条件下， 在5 0 。 一 4 0 0 .0 u g / m l 范围内 ， 盐酸阿 扎司 琼浓 度与 其 2 峰面积线性关系良 好( ; 四川大学硕士学位论文 = 0 .9 9 9 9 ) , 检出限为0 .4 N g ( S / N = 3 ) , 精密度实验R S D S

5、1 .0 % ( n = 5 ) ， 重复性试验R S D为0 .4 7 % ( n = 6 ) ， 加样回收率为1 0 0 .9 % ， 有关物 质检查限量为 1 .0 %.并且依据所建标准对 4 0 加速六个月以 及常温下放置一 年的中 试样品 进行了 稳定性考察.本 研究工作为盐酸阿扎司琼氛化钠注射液质 量控制提供了 准确可行的分析方法。 本文进行了 盐酸阿扎司 琼氯化钠注射液在家兔体内的药代动力学 研究. 建 立了 液一 液萃取的预处理方法， 采用甲 醇- 3 0 m m o l / L 磷酸盐缓冲液 ( 3 5 : 6 5 ， 用 稀H 3 P 0 4 调 节p H值至3 .。 士

6、。 . 1 ) 为 流 动 相的R P - H P L C法， 测定兔 血浆中 盐 酸 阿 扎司 琼浓 度. 分 析柱 为H y p e r s i l C ,: 柱( 2 5 0 x 4 .6 m m , 1 0 p m ) ， 在2 2 0 0 m处 测 定。 在此 色 谱条 件下， 盐 酸阿 扎司 琼 在0 .0 6 0 - -5 0 .0 0 m g / L浓 度范围内 与 其 峰 面 积 线 性关系良 好 ( r = 0 .9 9 9 9 ) ， 检测 限 为8 n g ( S / N 3 ) ; 其空白 加样回 收 率、 样品 加样回收率均9 5 %，日内 和日 间 精密 度的R

7、S 。均0 .9 9 9 9 ) w it h i n t h e r a n g e o f 0 .0 6 0 - - 5 0 .0 0 m g / L f o r A z a s e t r o H y d r o c h l o r i d e . T h e d e t e c t i o n l i m i t w a s 8 n g ( S I N 3 ) . T h e a n a l y t i c a l r e c o v e ry w a s m o r e t h a n 9 5 %. I n t r o - d a y a n d i n t e r - d a y

8、p r e c i s i o n a l l l e s s t h a n 5 .0 % ( n = 5 ) . T h e r e l i a b i l i t y o f t h i s m e t h o d i s h i g h e n o u g h t o p e r f o r m q u a n t i t a t i v e a n a l y s i s o f A z a s e t r o H y d r o c h l o r i d e i n p l a s m a s a m p l e s . T h e p h a r m a c o k i n e

9、 t i c s s t u d y o f A z a s e t r o H y d r o c h l o r i d e w a s p e r f o r m e d i n 8 h e a l t h y r a b b it s a ft e r i n t r a p e ri t o n e a l ( i .p .) i n j e c t i o n w it h s i n g l e d o s a g e b y t h e e s t a b l i s h e d a n a l y t i c a l m e t h o d . T h e e x p e r

10、 i m e n t a l d a t a s h o w e d t h a t t h e c o n c e n t r a t i o n - t i m e c u r v e o f A z a s e t r o H y d r o c h l o r i d e i n r a b b i t p l a s m a c o u l d b e f itt e d t o t w o - c o m p a r t m e n t m o d e l , a n d t h e m a i n p h a r m a c o k i n e t i c p a r a me

11、t e r s w e r e a s f o l l o w s : t h e a r e a u n d e r t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n - t i m e c u r v e ( A U C ) w a s 2 .4 4 3 2 1 0 . 7 3 1 3 (m g / L)I , t h e p e a k p l a s m a c o n c e n t r a t i o n ( C . ) w a s 1 .7 3 9 5 1 0 .3 2 0 7 m g 几， t h e p e a k t i m e ( T

12、 ,n . ) w a s 0 .2 5 4 2 1 0 . 1 2 3 1 h , t h e a b s o r p t i o n h a l f l i f e ( t : 二 . k , ) w as 0 . 1 1 3 4 1 0 .0 8 5 8 h， t h e d i s t r i b u t i o n h a l f l i f e ( t i n . 。 ) w a s 0 .2 5 0 9 1 0 . 1 7 4 1 h , t h e e l i m i n a t i o n h a l f l i f e ( t u z , ， )w a s 2 .0 5 7

13、 8 1 1 . 8 6 1 6 h , t h e c l e a r a n c e ( C L ) w a s 2 . 1 7 2 8 1 0 .5 0 1 4 m g / k g / h( m g / L ) ， a n d t h e v o l u m e o f a p p a r e n t d i s t r i b u t i o n ( V / F ) w a s 1 .7 0 5 0 1 0 .4 8 1 0 ( m g / k g ) / ( m g / L ) . I t w a s a l s o p r o v e d t h a t A z a s e t r

14、 o H y d r o c h l o r i d e w a s a b s o r p t e d i n t o b l o o d a n d e l i m i n a t e d q u i c k l y . T h e s e f i n d i n g s c o u l d p r o v i d e r e f e r e n c e f o r c li n i c a l r a t i o n a l a d m i n i s t r a t i o n , m o r e o v e r o f f e r m e d i c a l d a t a i n

15、v i v o f o r s t u d y i n g A z a s e t r o H y d r o c h l o r id e s c o r r e l a t e d d o s a g e f o r ms K e y w o r d s : A z a s e t r o H y d r o c h l o r i d e P h a r ma c o k i n e t i c s Q u a l i t y S t a n d a r d Ra b b i t s 盐酸阿扎司琼氛化钠注射液质童标准及其在家兔体内的药代动力学研究 前言 癌症是当 今危害人类 健康的严重

16、疾病之一。采用抗癌药物进行化疗是目 前控制病情，减少癌细胞转移扩散， 延长病人生存期的重要手段。 但多数化 疗药物在杀伤癌细胞的同时， 对正常 机体细胞的结构、 代谢、分裂、增殖功 能亦有较大影响，从而对人体造成损害。临床上常见的副作用有:胃 肠道反 应，肝肾功能损害、心脏损害，骨髓抑制、贫血、 脱发、感染等.其中，胃 肠道反应如恶心、 剧烈呕吐给患者带来极大痛苦， 往往使治疗无法坚持完成. 因此，止吐药就成为肿瘤治疗中的重要辅助药物之一 临床上最早运用的 是静脉注射高 剂量的甲 氧氯普胺来预防和治疗由 于化 疗引 起的恶心和呕吐， 但是甲 氧氯普胺不仅是一种相对较弱的5 - H T 3 受 体抑 制剂，而且它同时还抑制了 多巴 胺受 体的活性，易产生锥体外系反应。由 于 5 - H T 3 受体不仅分布在外 周组织， 在脑组织中 也有分布，在治疗胃 肠活动失 调或中 枢神经系统紊乱中，它的拮抗物就被期盼扮演一个重要的角色。为此 人们就致力于寻找一种既能高效抑制5 - H T 3 受体，又无多巴 胺受体拮抗作用