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1、成都中医药大学 硕士学位论文 基于化学-生物特征图谱分析的中药注射剂不良反应早期预警方 法的初步研究 姓名：任永申 申请学位级别：硕士 专业：中药学 指导教师：肖小河；孟宪丽 2008-04 I 中 文 摘 要 中药注射剂是现代中药的重要发展方向之一，但也引发超过 60%的中药不 良反应/事件，为现代中药发展蒙上了一层阴影。如何早期快速预警/减少中药注 射剂不良反应，保证临床用药安全，已经成为亟待解决的问题。 本文以茵栀黄注射液为代表，辅以解放军 302 医院制剂复方茵陈注射液，从 保证中药注射液质量一致性和稳定性的角度出发，通过采集多厂家/多批次的上 市合格样品、并制备不同加工/贮藏条件下的
2、特殊样品；序贯应用常规理化检查、 安全性检查、化学特征图谱检查及生物特征图谱检查，定性定量地刻画中药注射 液合格样品/特殊样品的质量信息，建立合格样品质量标准信息数据库；采用模 式识别技术，比对特殊样品质量信息，关联不良反应/安全性信息，筛选反应质 量变化的敏感信息，设定其阈值范围，建立判别方程；在此基础上对样品质量检 查采用模式识别、参数放行技术，实现对中药注射剂质量变化的早期快速筛查， 预警其不良反应，保证临床用药安全。本项目的初步研究结果如下： 1. 采集与制备茵栀黄注射液/复方茵陈注射液样品共 60 批， 其中合格样品 23 批，特殊样品 34 批，对照品溶液 3 批。按中国药典200
3、5 版一部中药注射液 制剂通则检查、安全性检查项下要求，对合格样品及特殊样品进行检查，以此刻 画样品基本信息；两项共检出特殊样品 22 批，检出原因多为可见异物或色泽改 变，安全性检查仅检出严重变质样品 8 批，检出效率较低。 2. 采用高效液相色谱法（HPLC）建立各批样品的化学特征图谱，并进行相 似度分析，结果显示：各品种（各厂家茵栀黄注射液及复方茵陈注射液）各批合 格样品相似度较高 （0.991.000） ， 表明建立的化学特征图谱方法具有较好的普适 性。 建立了标准对照化学特征图谱，共匹配共有色谱峰 26 个，各批特殊样品与 标准指纹图谱之间匹配共有峰数目不等（1625 个） ，相似度
4、为 0.7050.996，筛 选表征图谱信息的主成分 P9、P11、P21 及 AT（总峰面积） ，确定质量敏感信息 为 P15、PN1、PS、P22、P23、P25、PN2，筛选易缺失峰 P7、P14、P19，确定 以上关键色谱峰面积的正常范围，可以灵敏检出各样品质量变化，能够更客观、 真实、定量地反应样品质量的一致性和稳定性。 3. 采用微量量热法，以大肠杆菌和金黄色葡萄球菌为模式生物，测定各批 II 样品的生物热动力学特征图谱，提取热动力学参数，对各样品进行模式识别，建 立判别方程，结果如下：以大肠杆菌为模式生物，建立判别方程： (-1) 合格=0.07 T2m+0.07 T1-0.04
5、 T1m-2056.54， (-2)不合格=0.03 T2m+0.03 T1-0.01 T1m -420.19 能够实现对茵栀黄注射液合格样品与变质样品的显著区分； 以大肠杆菌为模式生物，建立判别方程： (-1) 合格=-1174-0.4166 T1m +0.08021 T2m +0.21489 T1 +0.00284 T2， (-2)不合格=-3738-1.27358 T1m +0.18715 T2m +0.49228 T1+0.02537 T2 能够实现对复方茵栀黄注射液两类样品的显著区分； 以金黄色葡萄球菌为模式生物，建立的判别方程： (-1) 合格=0.01QT+2140594.24K
6、2-180.71， (-2)不合格=0.02QT+6148131.71K2-0.01QH +1277.25 能够实现对茵栀黄注射液两类样品的有效判断； 设定合格与变质两类样本各 参数的阈值，结果发现，两者范围无重叠，判别效率较高。 4. 综合分析结果显示，各检查方法对 34 批特殊样品的检识能力为：生物 特征图谱检查（25 批）常规理化检查（21 批）化学特征图谱检查（18 批） 常规安全性检查（8 批） ；化学-生物特征图谱检查共检出 27 批不合格样品，常规 理化-安全性检查检出 22 批不合格样品；常规理化-生物特征图谱检查则能检出 全部不合格样品；序贯应用以上检查手段，能够实现对样品质
7、量一致性和稳定性 的有效控制，灵敏检查质量差异，早期快速地预警中药注射剂不良反应。 根据上述研究结果，本文初步建立了基于化学-生物特征图谱检测的中药注 射剂不良反应早期快速筛查方法， 建立了通过序贯应用常规理化检查化学特征 图谱检查生物特征图谱检查和经安全性检查验证的参数放行体系， 为建立中药 注射剂不良反应早期预警机制和方法提供科学依据。 关键词：中药注射剂；不良反应；早期预警；质量一致性和稳定性； 化学特征图谱；生物热动力学特征图谱； III Prediction on Drug Reaction in Traditional Chinese Medicinal Injection by
8、Chem-Bioassay ABSTRACT Traditional Chinese Medicinal Injection (TCMI) is a type of modern Traditional Chinese Medicine (TCM), but it has caused over 60% Adverse Drug Reaction (ADE)/ Adverse Drug Event (ADE) of TCM, which has been becoming one of the key issues in TCM industry. In order to ensure the
9、 safety in clinic, one of the urgent matters is to build a set of prediction ways for the ADR/ADE of TCM. In this thesis, Yinzhihuang Injection (YZH) was selected as model drug, and FufangYinchen Injection (FF) was used as an attachment. Some different qualified samples from several factories and ba
10、tches were collected; dozens of special samples were prepared under different conditions including temperature, illumination, time, and sterilization. Routine physics-chemistry examination and routine pharmacological safety examination, also chemical-biotical fingerprint test were applied sequential
11、ly, so as to describe the qualities of all samples qualitatively and quantitatively. Standard database was established based on qualified samples, sensitive information that response samples quality fluctuate, was sieved by comparing special sample information with standard database, and associating
12、 with samples information of safety. In order to ensure the consistency and stability of sample by pattern recognition and parameter checkout, the thresholds of sensitive information were set, and its criteria was founded to detect the quality fluctuation of samples early and quickly, predict the po
13、tential ADE/ADR, ensure clinical safety. The preliminary results are as following: 1. 60 batches of YZH/FF injection were collected or prepared, including 23 bathes of qualified samples, 34 batches of special samples and 3 batches of standard substance solution. The routine physical and chemical pro
14、perties (RPCP) and routine pharmacological safety (RPCS) information of qualified and special samples are examined according to China Pharmacopoeia (ChP) claimed. 22 batches special samples were detected by both methods, for visible extraneous inside or alteration in shade; Only 8 batches of special
15、 samples were detected by safety examination, for the severe deteriorative change, show the detective is inefficiency enough. 2. High Performance Liquid Chromatography (HPLC) was used for the foundation of the chemical fingerprints (FP) of all batches, and the similarities among batches were analyze
16、d using software. The results show that the similarities of qualified samples from YZH or FF Injection were high (0.991) respectively, indicating that the chemical fingerprints established has good applicability; the similarity between the two kind of injections was low (0.3060.431), indicating that chemical materials of the two have conspicuous distinction. Standard chemical fingerprints (SCFP) was established, 26 chromat
