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1、湖南大学 硕士学位论文 无膦钯催化Heck反应合成二苯烯型类维A酸 姓名：刘西洋 申请学位级别：硕士 专业：有机化学 指导教师：向建南 20080520 硕士学位论文 II 摘 要 类维生素 A 酸（类维 A 酸）是一种非类固醇小分子激素，目前的研究表 明其在维持上皮细胞生长、分化和增殖有重要的调节作用，可用于粉刺、皮癣 等多种皮肤病的治疗。同时将其应用于肿瘤的预防和治疗也成为近年来医药领 域的热点。类维 A 酸受体(RAR)和类维 A 酸 X 受体(RXR)是配体依赖的转录因 子，研究表明类维 A 酸是通过与之结合并激活受体而表现活性并发挥作用的。 因而寻找结构稳定的，具有受体选择性的类维
2、A 酸引起化学家的极大兴趣。 本论文主要进行具有潜在受体选择性的新型二苯烯类 retinoids 结构设计 和合成方法研究，并开发了一个重要医药中间体沙坦联苯的合成工艺，取得了 以下两方面的研究结果： 第一：考察了以二环己基胺作配体的无膦钯催化 Heck 反应条件，建立起 一种新型的无膦钯催化 Heck 反应体系。应用该体系可高收率（72%84%）， 高立体选择性 （83%95%） 合成二取代和三取代二苯烯类化合物。 本文以 2,4,5- 三甲氧基苯乙烯、-细辛脑为原料，合成了 4 个尚未见文献报道的二苯烯型类 维 A 酸前体甲酯(3a,3b,4a,4b)，并且在温和的水解体系（LiOH, T
3、HF:H2O = 5:1） 下顺利得到了它们的水解产物类维 A 酸(5a,5b,6a,6b)。 第二：开发了一个沙坦联苯的高效的两步合成工艺，总产率达 67%。这条 工艺具有以下几个特点：(1) 使用 MnCl2为偶联反应的催化剂，避免了昂贵的 钯催化剂的使用，大大降低了成本；(2) MnCl2催化的偶联反应可以使带活化 基团（CN，CH=NR，oxazoline）的氯代芳烃顺利的发生偶联反应，并可有效 的保护-CN；(3) 通过对反应中各种副产物成因的分析，有依据的对反应条件 进行了了优化；(4) 对产品的纯化工艺做了改进，提出了一个分步结晶法的提 纯工艺， 此方法避免了成本较高的柱色谱纯化
4、， 以及能耗较高的减压蒸馏方法。 本论文共合成化合物 12 个，其中未见文献报道的 retinoid 分子 8 个。用核 磁氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)、红外光谱(IR)和质谱(MS)对所合成的化合 物进行了结构表征与确认，并对其结构基团进行了归属。 关键词：类维生素 A；二苯烯；二（二亚苄基丙酮）钯；二环己基胺； Heck 反应；氢氧化锂；氯化锰；沙坦联苯 无膦钯催化 Heck 反应合成二苯烯型类维 A 酸 III Abstract Retinoic acid is nonsteroidal small molecule hormone and plays a key rol
5、e in the maintenance and differentiation of epithelial tissue and is very important for the treatment of acne and skin damaged by UV-light. Furthermore, it has been evaluated for their possible beneficial effects in several cancerous conditions.The actions of retinoids are mediated through binding a
6、nd activation of the retinoic acid receptors (RARs) or retinoid X receptors (RXRs), which function as ligand dependent transcription factors. Therefore development of receptor-selective retinoid which has a stable structure, cause chemists great interest. The aim of this thesis is to research struct
7、ural design and synthetic methods of novel stilbene receptor-selective retinoids. And development of a efficient synthesis for the important pharmaceutical intermediates-Sartanbiphenyl.Two results obtained were sum- marized as follows: First, a phosphane-free palladium-catalyst conditions for the He
8、ck reaction using dicyclohexylamine as the ancillary ligands was investigated, establish a new phosphane-free palladium-catalyst Heck reaction system. This system can be high-yield（72%84%）, high-stereoselective（83%95%）synthesis of the disubstituted and trisubstituted stilbene compounds. Four novel s
9、tilbene derivatives arotinoid methyl ester (3a,3b,4a,4b) were synthesized by above method using 2,4,5-trimethoxystyrene and -asarone as starting material.Their hydrolysates arotinoic acid (5a,5b,6a,6b) were easily accessible under mild hydrolysis conditions using the LiOH, THF:H2O = 5:1 system. Seco
10、nd, a highly efficient 2-step synthesis of the Sartanbiphenyl (7) was developed, 68% of total yield. The most important features are the following: (1) using MnCl2 as a catalyst for cross-coupling reaction, have avoid the use of the palladium catalyst and reduced the cost greatly; (2) in the presenc
11、e of MnCl2, Grignardreagents can easy react with aryl chlorides which has an electron withdrawing activating group（CN，CH=NR，oxazoline），and can effectively protect CN group; (3) The possible origins of by-product were discussed, and the reaction condition were optimized; (4) the purified process of t
12、he products has been improved, and we describe a step-by-step crystallization of the purification process. This process to avoid expensive chromatographic purification and vacuum distillation . 硕士学位论文 IV We have synthesized 12 compounds and 8 retinoid compounds were not reported in literatures until
13、 now. Their structures were characterized and confirmed by IR, 1H NMR, 13C NMR and MS spectra. Key Words: Retinoids; Stilbene; Pd(dba)2; Dicyclochexylamine; Heck reaction; LiOH; MnCl2; Sartanbiphenyl I 湖湖 南南 大大 学学 学位论文原创性声明学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研 究 所 取 得 的 研 究 成 果 。 除 了 文 中 特 别 加以 标 注
14、 引 用 的 内 容 外 ， 本 论 文 不 包 含 任 何 其 他 个 人 或 集 体 已 经 发 表或 撰 写 的 成 果 作 品 。 对 本 文 的 研 究 做 出 重 要 贡 献 的 个 人 和 集 体 ， 均已 在 文 中 以 明 确 方 式 标 明 。 本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名： 日期： 年 月 日 学位论文版权使用授权书学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定， 同 意 学 校 保 留 并 向 国 家 有 关 部 门 或 机 构 送 交 论 文 的 复 印 件 和 电 子 版 ， 允 许 论 文 被 查 阅 和 借
15、 阅 。 本 人 授 权湖 南 大 学 可 以 将 本 学 位 论 文 的 全 部 或 部 分 内 容 编 入 有 关 数 据 库 进 行检 索 ， 可 以 采 用 影 印 、 缩 印 或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1、保密，在 年解密后适用本授权书。 2、不保密。 （请在以上相应方框内打“” ） 作者签名： 日期： 年 月 日 导师签名： 日期： 年 月 日 硕士学位论文 - 1 - 第 1 章 绪 论 1.1 类维生素 A(Retinoids)简介 1.1.1 Retinoids 的历史沿革 关于 retinoids 的历史记载最早可以追溯到公元前 1500 年的
16、古埃及。在一本古 埃及的书稿中记载了肝脏能用于治疗夜盲症。然而直到上个世纪初，维生素 A(vitamin A)和它的类似物 retinoids 才被发现，人们才真正开始了解它们的生物作 用。1909 年科学家们发现一种脂溶性蛋黄提取物是生命所必需的。这种物质也存 在于动物脂肪和鱼肝油中， 起初被叫作 “脂溶性 A” ， 后来被正式命名为维生素 A。 1931 年，瑞士科学家 Karrer 从大比目鱼肝油中分离和纯化了维生素 A，并测定了 它的结构，见图 1.1。与此同时(1928-1930)，维生素 A 与很多 19 世纪既已被分离 和报道的类胡萝卜素(carotenoid)之间的关系也被揭示了1。根据 Karrer 小组的结 构测定，科学家们发现了具有高度维生素 A 活性的胡萝卜素(carotene)，并阐明了 从 carotene 到维生素 A 的新
