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1、山东大学 硕士学位论文 雌激素受体基因多态性与2型糖尿病大血管病变关系的研究 姓名：孙明晓 申请学位级别：硕士 专业：内科学(内分泌) 指导教师：王德全;陈丽 20030410 原创性声明 本人郑重声明：所星交的学位论文，是本人在导师的指导下， 独立进杼磷究所瑕褥麴或巢。除文孛已经注硝弓| 用豹内容羚，本论 文不包含任何其他个人或熊体已经发表或撰写过的科研成果。对本 文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本人完全意识蓟本声明的法律委经圭本人承键。 论文作者签名：日期： 关于学位论文使用授权的声明 本大完全了解出东大学有关傈窝、使用学毽论文的规定，嗣意 学校傈露或岛国家有
2、关鄂门或机构送交论文的复印侔和电子敝，允 许论文被查阅和借阅：零入授权山东大学可以将本学位论文的全部 I冉 或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他 复潮手段保存论文羁汇编零学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文馋鬻签名：警烯签名：基期； 山东大学硕士学位论文 雌激素受体基因多态性与2 型糖尿病 大血管病变关系的研究 研究生孙明晓 导师王德全教授 陈丽教授 摘要 目的大赢管并发症是2 型糖尿病( D M ) 患者的主要致残、致死原因。除了传 统的危险因素，其发生与遗传背景关系密切。由于妇女在绝经前后冠心病的发病率较 男性比有很大变化，已有动物及人类研究证实雌激素
3、及其受体及基因的改变对动脉粥 样硬化( A s ) 的发生有很大影响，但在糖尿病人群中尚无相关研究。为此，我们对2 型糖尿病患者进行了雌激素受体( E R ) 基因多态性的测定，并与大血管病变的相关 性进行分析，以期为D M 大血管病变的早期诊断和治疗提供理论依据。 方法随机采集确诊为2 型D M 患者1 3 1 例，其中合并大血管病变( M A ) 患者 8 3 例，包括缺血性心脏病( I H D ) 者2 6 例，脑血管病变( C V D ) 者1 7 例，周围血 管病交( P V D ) 者3 2 例和早期动脉粥样硬化( A S ) ：颈动脉内一中膜厚度( m f r ) 1 0 m m
4、 者3 0 例。无上述病史或经检查无异常者为糖尿病无血管病变组，共4 8 例。 正常对照组4 2 例。记录受试对象的性别( S e x ) 、年龄( A g e ) 、身高、体重、腰围、 臀围、病程( D o s ) ，计算体重指数( B M I ) 、腰臀比( w H R ) ，是否有2 型D M 家族 史、吸烟史及高血压病史，女性是否绝经。检测空腹血糖( F B S ) 、血脂、肝功能、 ， 肾功能、胰岛素( F i n s ) 、雌二醇( E 2 ) ，8 小时尿微量白蛋白排泄率( U A E R ) 等。 应用聚合酶链反应( P C R ) 和限制性片段长度多态性( R F L P )
5、 方法检测1 3 1 例2 型 山东大学硕士学位论文 糖尿病患者和4 2 例正常对照者E R 基因型。 结果( 1 ) 与正常对照组相比，2 型D M 患者除了F B S 、F i n s 水平明显升高外， 其B M I 、W H R 及血清甘油三酯( T G ) 、总胆固醇( T C ) 、低密度脂蛋白胆固醇( L D L C ) 水平也显著高于正常对照组，差异有显著性意义( P O 0 5 ) 。将2 型D M 合并M A 组与无M A 组分别与之对照可发现相似的趋势，而在M A 组中男性比例、 血清T C 、F i n s 的水平也明显升高( P 分N 0 0 5 或 o 0 1 ) ，
6、血清E 2 水平明显降低 ( P 0 0 5 ) 。( 2 ) 与无M A 组相比，M A 组的年龄、男性比例、H T N 患病率、D M 病 程、W H R 及血清T C 水平明显升高( P O 0 l 或P 0 0 5 ) 、血清E 2 水平明显降低( P O 0 5 ) 。M A 的各亚组中也 有相似的趋势，除了各组的年龄均大于无M A 组外( P o 0 1 ) ，临床M A 包括I H D 、 C V D 、P V D 组的高血压病患病率、2 型D M 病程均高于无M A 组( P o 0 1 ) ，在C V D 组还有W H R 、血清T C 和A p o B 水平的增高( P 分
7、别 0 0 5 或 O 0 5 ) 。但P v l l I I 酶切多态性在2 型D M 组内比较有差异性。与无M A 组相比，I M T 增厚组的P p 型和 P P 型及等位基因P 的频率明显增高( P o 0 5 ) 。将突变的杂合子和纯合予并组后M A 组的P v u I I 酶切多态性突变组的频率也明显增高( P o 0 5 ) 。2 型D M 组中X x 型的 血清T C 、L D L - C 、A p o B 水平明显高于x x 型( p O 0 5 或p O 0 5 ) 。在M A 各亚组中， 2 山东大学硕士学位论文 除C V D 组的E 2 水平较无M A 组明显增高外(
8、P 0 0 5 ) 。正常对照组及2 型D M 组的各亚组中，。仅I M T 组P v u l l 酶切多 ) 态性突变组的频率明显高予无M A 组( P O 0 5 ) 。2 型D M 组中，X x 型的血清T C 、L D L C 、A p o B 水平明显高 于X X 型( p o 0 5 或p O 0 5 ) 。( 5 ) 在2 型D M 组E 2 水平与M A 和L D L C 水平显著负相关；祛除未绝经女性后E 2 水平 与T C 、L D L - C 水平显著负相关( p O 0 5 或p 0 0 1 ) 。( 6 ) 以有无M A 为应变量进行 L o g i s t i c
9、逐步回归分析显示，男性、高龄、高血压病、高T C 、P v u l I 酶切多态性突变 是M A 的独立危险因素国 O 0 5 o rp 0 0 1 ) 。而在各亚组的血管病变间，年龄的增高是 所有血管病变的独立危险因素( P 0 0 1 ) 。高血压病分别与C V D 和I H D 独立相关( p 分别 O 0 5 和 0 0 1 ) ；U A E R 分别是P V D 和I H D 的独立危险因素( P o 0 5 ) ；血清L D L C 的升高和E 2 水平的降低与I H D 独立相关( P 0 0 5 ) ；A p o B 水平的升高是C V D 的独 立危险因素( P 0 0 5
10、) ：对于早期血管病变I M T 的增厚，男性以及P v u l I 酶切位点的 突变是其独立的致病因子( p 分别 o O l 和 1 0 m m 4 2s u b j e c t sw e r en o r m a l c o n t r o l ( N C ) T h ec l i n i c a n db i o c h e m i c a ld a t ao fa l l s u b j e c t s w e r er e c o r d e d U s i n g 4 山东大学硕士学位论文 P C R - R F L Pm e m o d p e r f o r m e d E
11、R g e n o t y p i n g R e s u l t s ( 1 ) E x c e p t t h es e l a l n lf a s t i n gb l o o ds u g a r ( F B S ) a n df a s t i n gi n s u l i n ( F i n s ) ，t h e w a i s t h i pr a t i o ( W H R ) ，b o d y m a s si n d e x ( B M I ) ，s e r u mt r i g l y c e r i d e ( T G ) ，t o t a lc h o l e s
12、t e r o l ( T C ) ，l o wd e n s i t yl i p o p r o t e i nc h o l e s t e r o l ( L D L C ) w e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e ri nT 2 D M s u b j e c t s t h a ni nN C ( p O 0 5 ) S i m i l a rt e n d e n c i e sw e r e a l s oo b s e r v e di ns u b j e c t sw i t ha n dw i t h o u tM A c o
13、 m p a r i n gw i t hN Cr e s p e c t i v e l y , a n d t h e p r e v a l e n c e o fm a l e ，s e r u mT C ，F i n sw e r e s i g n i f i c a n t l yh i g h e ri ns u b j e c t sw i t hM A e s p e c i a l l y0 o 0 5o rp 0 0 1 ，r e s p e c t i v e l y ) ( 2 ) A g e ，d u r a t i o no fT 2 D M ，W H I Ls
14、 e r u mT Ca n dt h ep r e v a l e n c eo fm a l ea n do fh a v i n g h y p e r t e n s i o nw e r es i g n i f i c a n t l yh i g h e ri ns u b j e c t sw i t hM A c o m p a r i n gt ot h o s ew i t h o u t M A ( p 。0 5o rp 0 o i ) ，w h i l es e l - u nE 2W a ss i g n i f i c a n t l yl o w e r t h a nt h o s ew i t h o mM A ( p 0 0 5 ) T h e r ew e r es i m i l a rt e n d e n c i e si nt h es u b g r o u p so fM A C o m p a r i n g t os u p e r sw i t h o u tT 2 D M ，a g eW a So l d e ri na l ls u b g r o u p sQ o 0 1 ) ；t h ep r e v
