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1、中国协和医科大学 博士学位论文 DNA修复基因和致癌物代谢基因单核苷酸多态与肺癌遗传易感性 姓名：梁刚 申请学位级别：博士 专业：肿瘤学（基础） 指导教师：林东昕 20040501 中国协和医科大学博+ 学位论文 引言 肺癌可以分为小细胞肺癌( s m a l lc e l ll u n gc a r c i n o m a ，S C L C ) 和非 小细胞肺癌( n o n s m a l l c e l ll u n gc a r c i n o m a ，N S C L C ) 。N S C L C 包括鳞状 细胞癌、腺癌和大细胞癌三种不同的类型，约占全部肺癌的7 5 。绝 大多数肺癌
2、起源于各级支气管黏膜上皮，源于支气管腺体或肺泡上皮 的较少，因而肺癌实为支气管源性癌。 近二十年来，世界多数国家包括我国在内肺癌的发病率迅速上升。 到目前为止，肺癌发病率与死亡率在我国主要城市已跃居为肿瘤之首。 虽然原位癌( c a r c i n o m ai ns i t u ，C I S ) 和气管腔内微小浸润癌 ( m i c r o i n v a s i v ee n d o b r o n c h i n a lc a r c i n o m a ) 治愈率可达9 0 以上，I 期肺癌手术切除后五年生存率也可达7 0 ，但是肺癌总的五年生存率 却低于1 5 ，在美国约为1 4 ，
3、在欧洲、中国及其他发展中国家仅为 8 I l l 。究其原因，主要是由于肺癌患者在出现症状而首次就诊时，已 有8 5 因为转移或禁忌症而丧失有效的手术治疗时机。因此，肺癌的 早期发现，早期诊断成为目前治疗的关键。无论是实施个体化治疗方 案，还是提高诊断和预防水平，都迫切需要深入的了解肺癌发生过程 中多步骤多阶段的复杂分子生物学机制。通过分析不同类型的肺癌在 发生过程中特异的分子异常，描绘出从细胞增生到肿瘤发生的遗传改 变谱【2 l ，对于肺痛的早期诊断具有十分重要的意义。 肺癌的确切病因目前并不是很清楚，但是经过多年大量的调查研 究，认为吸烟与肺癌的发生有着密切的关系。肺癌发病率的增长与香 烟
4、销售量增多呈平行关系。香烟中含有苯并芘等多种致癌物质。实验 动物吸入香烟烟雾或涂抹香烟焦油可诱发呼吸道和皮肤癌肿。有吸烟 习惯者肺癌发病率比不吸烟者高1 0 倍，吸烟量大者发病率更高，比不 吸烟者高2 0 倍。然而，在吸烟者中发生肺癌的不到2 0 ，而且肺癌的 发生也存在着一“定程度的家族聚集性。这些事实提示在肺癌的发生过 中国铸和医科大学博f ：学位论文 程中，个体对环境作用的敏感性也是一个重要的因素。目前普遍认为 基因结构的改变是决定个体对肺癌易感的重要因素( 3 ，4 1 。肺癌是基因一 环境相互作用引起的，环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个人的遗 传特征决定肿瘤的易感性。已知癌基因和抑
5、癌基因的遗传突变是强烈 的肿瘤遗传易感性因素，此外，目前研究较多的强烈影响肿瘤易感性 的另外两个因素就是致癌物代谢基因以及涉及D N A 修复和保持基因 组完整性的基因的突变。 人类在为生存而与环境进行长期斗争的过程中，为防御外来的以 及体内代谢产生的化学毒物造成的基因损伤而进化出一系列毒物代谢 酶类以及D N A 损伤修复的多基因体系。这些代谢和修复系统有助于人 体防御化学毒物引起的基因损伤，维持基因组的稳定性。香烟中含有 可诱发实验动物肺癌的多环芳烃( p o l y c y c l i ca r o m a t i ch y d r o c a r b o n ， P A H ) 、香烟
6、特异亚硝胺( t o b a c c o s p e c i f i cn i t r o s a m i n e s ，T S N A ) 和芳香 胺等5 0 多种致癌物。大多数外源性致癌物被摄入人体后必须经过代谢 激活才能损伤基因组D N A 引起基因突变，损伤的D N A 还会被人体内 一系列复杂的D N A 修复系统进行修复，最终未能修复的D N A 损伤方 能启动细胞的癌变。然而体内还存在着一些与代谢激活相竞争的解毒 ( d e t o x i f i c a t i o n ) 途径，可促使进入体内的致癌物失去活性并排除体外。 因此，代谢激活和代谢解毒之间的平衡状态以及D N A
7、修复的效率，可 能是决定暴露于致癌物的个体发生肺癌的易感性因素【5 】。由于吸烟与肺 癌的关系已经确定，香烟中主要致癌物的代谢转化和基因毒性机制也 已比较清楚，而且吸烟情况( 致癌物的暴露量) 通过个体调查相对容 易确定，所以近几年来大量的研究文献报道致癌物代谢和D N A 修复基 因多态与肺癌易感性的关系，为阐明个体基因变异对肺癌易感性的影 响提供了重要证据。 本研究通过分析致癌物代谢酶S U L T l A l 基因G 6 3 8 A 多态以及 D N A 修复系统三种通路I ：的七个基因的l1 个多态位点与肺癌风险之 间的关系，力图阐明个体的遗传易感性因素在肺癌发生发展过程中的 作用，为
8、肺癌易感个体的预警和肺痛的预防提供遗传易感基因谱。 中国协和医科大学博士学位论文 英文缩写略表 S C L C ：S m a l lC e l l L u n gC a r c i n o m a ( 小细胞肺癌) N S C L C ：N o n s m a l lC e l lL u n gC a r c i n o m a ( 非小细胞肺癌) N E R ： B E R ： M M R ： H R R ： D S B ： S N P ： o R ： C I s ： P C R ： R F L P ： S S C P ： N u c l e o t i d eE x c i s i o n
9、 R e p a i r ( 核苷酸切除修复) B a s eE x c i s i o nR e p a i r ( 碱基切除修复) M i s m a t c h R e p a i r ( 错配修复) H o m o l o g o u s R e c o m b i n a t i o n R e p a i r ( 同源重组修复) D o u b l eS t r a n dB r e a k ( 双链断裂) S i n g l eN u c l e o t i d eP o l y m o r p h i s m ( 单核苷酸多态) O d d sR a t i o ( 比值比)
10、C o n f i d e n c eI n t e r v a l s ( 可信区限) P o l y m e r a s e C h a i nR e a c t i o n ( 多聚酶链反应) R e s t r i c t i o nf r a g m e n t l e n g t hp o l y m o r p h i s m ( 限制性片段长度多态) S i n g l eS t r a n dC o n f o r m a t i o n a lP o l y m o r p h i s m ( 单链构象多态) S u l p h o t r a n s f e r a s
11、e ( 磺基转移酶) 中国协和医科大学博士研究生学位论文 第一部分 D N A 修复基因单核苷酸多态 与肺癌遗传易感性 摘要 D N A 修复机制在防止基因突变，维持基因组稳定性过程中起着重 要的作用。D N A 修复基因多态是个体问D N A 修复能力差异的重要原 因。我们采用病例一对照研究方法，以P C R - 限制性片段长度多态、P C R 一 单链构像多态以及D N A 测序等方法分析了核苷酸切除修复基因X P A 、 X P C 、X P D 和X P G ，碱基切除修复基因X R C C l 以及双链断裂同源重 组修复基因X R C C 3 和N B S l 多态与肺癌风险的关系。
12、结果发现携带 X P D3 1 2 A s n A s n 基因型者罹患肺癌的风险较A s p A s p 基因型者增加 约5 倍( 9 5 C I = 1 0 0 2 2 8 1 ) 且仅局限于肺鳞癌( o R = 9 9 6 ，9 5 C I = 1 8 5 5 3 6 6 ) 。X P G1 1 0 4H i s H i s 基因型与A s p A s p 基因型比较患肺癌 风险轻度增加( o R = 1 4 0 ，9 5 C I = 1 0 6 1 8 4 ) ，在女性中尤为显著 ( 0 R = 1 6 3 ，9 5 C I = 1 0 5 2 5 2 ) 。经组织类型分层后，在非吸烟
13、人群 中H i s H i s 基因型者患肺癌的风险增加显著( O R = 2 0 2 ，9 5 C I = 1 3 3 3 0 6 ) 。X P C 5 C C 基因型和X P CP A T 一- 基因型与较少见组织类 型肺肿瘤的风险增加相关 O R 分别为1 8 2 ( 9 5 C I = 1 2 3 2 6 8 ) 和1 5 5 ( 9 5 C 1 = 1 0 5 2 2 8 ) 。X R C C l1 9 4 T r p T r p 基因型为易患肺腺癌的危险 因素，与1 9 4 A r g A r g 基凶型比较0 R 为1 6 3 ( 9 5 C I = 1 0 3 2 5 9 )
14、。 另外，携带N B S l 18 5 G i n G i n 基因型者罹患肺腺癌的风险为G l u G l u 基因型者的o 6 1 倍( 9 5 C I = o 3 9 0 9 4 ) ，且在非吸烟人群中的保护 作用更为显著( O R = O 5 4 ，9 5 C I = 1 3 0 0 9 8 ) 。 中国协和医科大学博士研究生学位论文 上述结果表明，D N A 修复基因X P DA s p 3 1 2 A s n 多态，X P G A s p l l 0 4 H i s 多态，X P C 第9 内含子插入缺失多态和第1 1 内含子5 C A 多态，X R C C l 基因A r 9 1
15、 9 4 T r p 多态以及N B S l 基因G i n l 8 5 G l u 多态 可能是肺癌的遗传易感因素。 主题词：肺癌；D N A 修复基因；分子遗传学：易感性 中国协和医科人学博士研究生学位论文 P o l y m o r p h i s m s i nD N A r e p a i r G e n e sa n d S u s c e p t i b i l i t y t oL u n gC a n c e r A B S T R A C T D N A r e p a i rh a sa ne s s e n t i a l r o l ei np r o t e c t
16、 i n gt h eg e n o m ef r o md a m a g eb y e n d o g e n o u sa n de n v i r o n m e n t a la g e n t s P o l y m o r p h i s m si nD N A r e p a i rg e n e sm a y b e a s s o c i a t e dw i t hd i f f e r e n c ei nt h er e p a i rc a p a c i t ya n dm a yi n f l u e n c ea ni n d i v i d u a l Sr i s k o fc a n c e r W et h e r e f o r ec o n d u c t e dac a s e c o n t r o ls t u d yt oa s s e s st
