缺血性卒中二级预防-抗血小板药物概要

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1、 缺血性卒中二级预防 -抗血小板药物 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 神经内科 胡兴越 预防卒中，预防卒中复发， 减少死亡，减少致残， 迫在眉睫！ 卒中中国头号健康“杀手” 1，沉重社会家庭负担 中国现存卒中患者700多万 2，缺血性卒中约占70% 存活者中约3/4丧失劳动能力 2 平均每3个卒中患者中，就有1人卒中复发 2 每年用于卒中治疗的费用高达200亿元1 1.中国脑卒中防治, 2011;1(1): 4-6 2.卫生部脑卒中筛查与防治工程工作进展汇报会议资料,2011;3:2 相对危险减少%绝对危险减少%NNT 抗血小板(阿司匹林)131.0100 他汀调脂160.44230 抗高血压(

2、卒中/TIA后，血 压升高) 312.245 抗凝治疗（房颤）678.013 颈动脉内膜剥离443.826 脑卒中的二级预防效果 Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 每年避免一例严重血管事件所需要治疗的人数（NNT） 缺血性卒中二级预防的三大基石 抗血小抗血小 板药物板药物 1996年发表证实 Aggrenox优于阿司匹 林预防脑梗死的随 机、双盲、对照研究 ESPS2 1977年发表首 个证实阿司匹 林预防脑梗死 的随机双盲安 慰剂对照研究 三大药药物：氯氯吡格雷，阿司匹林，阿司匹林和缓释缓释 双嘧嘧达莫的复合制剂剂 波立维 1998年 在美国上市 阿司匹林 198

3、8年FDA批 准阿司匹林用 于缺血性卒中 的防治 Aggrenox 1998年在欧盟上市 1999年在美国上市 197719881998-1999199620012011 背景介绍-主要抗血小板药物 1996年发表证实氯 吡格雷优于阿司匹林 预防动脉粥样硬化 血栓形成事件的随机 双盲、对照研究 CAPRIE 波立维 2001年 在中国上市 2008 2008年发表全球规模 最大的IS二级预防 试验:Aggrenox和氯 吡格雷直接对照随机 双盲研究PRoFESS 何时启动抗血小板药物防治卒中复发？ 尽早干预，更大获益 卒中二级预防应该从急性期就开始实施 Days Neurology 2005;

4、 64: 817-20. 小卒中发生后48小时之内卒中再发风险最高 0 5 10 15 20 25 30 35 01234567891011121314 患者比例 4项队列研究，2,416例缺血性卒中患者 23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史 超过半数卒中复发在48小时内 小卒中后 7 7 天内卒中复发风险高达 8 8 1212！ Coull A, et al.BMJ.2004;328:326-328 7天 1个月 3个月 卒中发生率（% ） 牛津血管研究，基于人群的前瞻性队列研究，纳入英国牛津郡9个家庭卫生中心174例小卒中/TIA患者 小卒中/TIA后 缺血性卒中发生后为何需要 早

5、期抗血小板治疗？ l病理生理机制：多数缺血性卒中都以大动脉粥样硬化病变为主要原因,粥 样斑块多发生大血管分叉处，致使管腔狭窄，甚至可完全阻断某枝动脉 ；再者因血管内膜粗糙（管壁不完全、溃疡、狭窄）可使血小板发生粘 附、聚集、形成凝集块，脱落后流向血管末端，使血管栓塞导致短暂性 脑缺血，或脑栓塞。 l抗血小板药物的作用机制：抑制各种因素（ADP受体 、TXA2）导致的 血小板激活、粘附、聚集，和血栓形成。 l抗血小板药物的治疗目的：在缺血性卒中急性期的主要治疗目的是阻止 血小板激活粘附聚集过程，从而避免进一步加重血栓负荷，以预防缺血 事件复发，减少下一次缺血发作带来的神经功能损害，而并非改善或逆

6、 转卒中后的神经功能缺损。 l所以：急性缺血性卒中的口服抗血小板治疗实际上属于卒中的二级预 防范畴。 血小板聚集 形成白色血栓 血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活 血小板 内皮细胞 内皮下 血小板粘附到内皮下 血小板血栓 血小板在生理性止血过程中的重要作用 动脉粥样硬化血栓形成事件AT事件 血栓形成血栓形成 动动脉粥样样硬化血栓形成的抗血小板治疗疗： Time Is Brain! 血栓事件后需要 急性抗血小板治疗疗 早期抗炎、抗氧化、修复血管壁治疗疗 Eisert et al. In Michelson AD, 2nd ed. Chap 63. Platelets Ams

7、terdam: Elsevier 2007: 11651179. 关键所在：血栓形成急性期尽早干预！ ASA=阿司匹林; COX=环氧化酶; PDE=磷酸二酯酶. cAMP=环磷酸腺苷, cGMP=环鸟苷酸 Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209. 作用机制 ASA: 通过抑制环氧合酶减 少TXA2的形成而减少血小 板活化和聚集 双嘧达莫：通过增加血小 板内cAMP浓度而抑制血 小板活化和聚集 cGMP 双嘧达莫 ASA 小卒中发生后紧急启动抗血小板治疗有效么？ l l 历时历时5 5年观察年观察, , 入选所有英国牛津郡的入选所有英国牛津郡的TIATIA

8、患者患者, N=1,278;, N=1,278; l l 分两期观察，每个观察期为分两期观察，每个观察期为3030个月个月; ; l l 首要终点为首要终点为9090天的卒中再发风险天的卒中再发风险 Rothwell et al, Lancet. 2007;370:1432-144 Phase I 2002年4月1日, 至2004年9月30日 Phase II 2004年10月1日, 至2007年3月31日 社区医师接诊，日间预约TIA 专病门诊医师，由神经科专 科医师传真治疗建议 无需预约，患者立即收入TIA 门诊，并立即给予治疗 病情评估延迟 （中位时间） 3天 (2-5 d)1天 (0-

9、3 d) (p0.0001) 治疗建议延迟 （中位时间） 20天 (8-53 d)1天 (0-3 d) (p0.0001) EXPRESS研究: 目的和设计 Early use of Existing PREventive Strategies for Stroke (EXPRESS) EXPRESSEXPRESS研究研究: : 延迟治疗患者的早期高复发风险延迟治疗患者的早期高复发风险 氯吡格雷 首次给予降压药 0 204060 80 020406080 20 40 60 80 100 0 卒中复发风险% 自患者就诊到医师处方的时间（天） Phase 1- 延迟治疗，神经专科医师处方传真给社区

10、医师 Phase 2- 早期评估，急诊治疗 Rothwell et al, Lancet. 2007;370:1432-144 小卒中早期预防能降低卒中早期再发风险 达80 EXPRESS (2002-07) Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Lancet. Oct 20 2007;370(9596):1432-1442. OCSP P30 mg以上任何剂量的阿 司匹林仅对缺血性脑血管疾 病有中等保护作用 n 剂量增加获益并未增加 n需要更多更有效的药物治疗 方式 Antithrombotic Trialists Collaborati

11、on. BMJ. 2002;324:71-86. 0.51.01.5 2.0 500-1500 mg34 19 160-325 mg19 26 75-150 mg12 32 75 mg 3 13 抗血小板更好抗血小板更差 阿司匹林剂量 研究数 OR*(%)Odds Ratio 0 出血发生率 200mg 3.7% 200mg 2.8% 100mg 1.9% Any aspirinAny aspirin65 23 （P.0001） 增加阿司匹林剂量不能进一步减少心血管事件发生率增加阿司匹林剂量不能进一步减少心血管事件发生率 反而增加出血的危险反而增加出血的危险 需要更多更有效的药物治疗方式! 增

12、加阿司匹林剂量却会 增加严重出血风险 严重出血发生率% 100mg n=5320 101-199mg n=3109 200mg n=4110 阿司匹林剂量 Peters. Circulation 2003;108:1682 Insights for CURE 阿司匹林对缺血性卒中预防的总结 l 除溶栓外，目前仅仅有的证据仍然是IST和CAST关于阿司匹林的 研究； l 急性期应用ASA预防卒中进展疗效局限； l 应用阿司匹林仍有相当一部分患者再发脑血管事件； l 阿司匹林对有高危因素譬如糖尿病者其疗效降低； l 胃肠道反应和阿司匹林哮喘等副作用限制临床应用 Antithrombotic Tri

13、alists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. J Neurol Neurosurg Psychiatry.1999; 66: 557-559 Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients: results of the Primary Prevention Project (PPP) trial. Diabetes Care. 2003 Dec;26(12):3264-72. 阿司匹林是

14、可以预防卒中的经典方法， 但并非唯一标准治疗 需要寻找更有效更安全的治疗药物 缺血性卒中抗血小板治疗： 比单用阿司匹林更强的抗血小板策略 -单用氯吡格雷？ -合用阿司匹林和缓释双嘧达莫？ -合用氯吡格雷+阿司匹林? 阿司匹林 阿司匹林 缓释双嘧达莫 ESPS-2ESPS-2 ESPRITESPRIT ASA+双嘧达莫 疗效优于ASA /= 三大经典抗血小板药物证据三角三大经典抗血小板药物证据三角 氯吡格雷 氯吡格雷疗效和胃 肠道安全性优于 ASA 氯吡格雷和ASA+双 嘧达莫比疗效相当， 而且颅内出血更少 累计事件发生率 (心肌梗死 , 缺血性脑卒中 或 血管性死亡) 随访月数 0 4 8 1

15、2 16 0369121518212427303336 累计事件发生率(%) 氯吡格雷 75mg (n=9,599) 1. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 13291339. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. *意向治疗分析 阿司匹林 (n=9,586) 总体相对 危险降低* 8.7% p=0.043 CAPRIE： 氯吡格雷 vs ASA 的经典临床试验 氯吡格雷显著降低缺血性事件发生率优于ASA 1. CAPRIE Steering Commi

16、ttee. Lancet 1996; 348: 132939. 2. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 3. Ringleb PA et al. Eur Heart J 1999; 20: 666. 临床事件的预防 / 年 / 1,000名患者 (与阿司匹林对比) 152 200 238 141 172 204 0 50 100 150 200 250 300 全体 CAPRIE 患者 (n=19,825) 有缺血事件史 的患者 (n=8,854) 有终点事件史 (MI 或 IS)的患者 (n=4,496) 事件发生率* / 1000名患者 (平均随访时间,