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1、第三章 药物效应动力学 pharmacodynamics 药物对机体的作用 本章内容： o药物的基本作用 o药物剂量与效应关系 o药物与受体 第一节 药物的基本作用 asic ffects of rugs asic ffects of rugs ndrug action and pharmacological effect ntherapeutic effect nadverse reaction 一、药物作用与药理效应 (Drug action 效价强度： 环氢呋氯. 三、治疗指数和安全范围 （比较药物安全性的指标） 极量、半数效应量的概念 极量：能引起最大效应而不发生中毒的剂量。 (也是药
2、典所规定的治疗剂量的极限) 半数有效量（ median effective dose, ED50 ）: 引起50%最大效应时所需的剂量（量反应） 或引起50%阳性反应（质反应）时的剂量。 半数致死量（median lethal dose,LD50 ）: 引起半数动物死亡的剂量 治疗指数（therapeutic index , T.I）： T.I = LD50 / ED50 （大于3才具有临床意义） T.I越大越安全。（注：不包括过敏反应) 治疗指数、安全范围的概念 安全范围（margin of safety ）： 指ED95LD5之间的距离，其范围越大越安全。 36 治疗疗指数 (Therap
3、eutic Index) 表示药药物 安全性 效应应 死亡 治疗疗指数 37 治疗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围。 适应多数人，少数可有毒性或无效。 当ED和LD两条曲线有重叠时，常用 安全范围或LD1/ED99的比值来衡量药 物安全性。 38 第 三 节节 药药物与受体 Drugs and Receptors 第 三 章 2007/UKCRO/BMS 药药物的作用机制 （Mechanism of action) 作用机制： 研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用。 作用机制涉及： 受体、酶、离子通道、核酸、载体、 免疫系统、基因等。 2007/UKCRO
4、/BMS Ion channels 2007/UKCRO/BMS BZD BZD: Mechanism of actionBZD: Mechanism of action 2007/UKCRO/BMS Enzymes 2007/UKCRO/BMS 药药物与受体（receptor)相互作用 生物化学与生理学变变化 药药理效应应 药药物与受体作用机制 2007/UKCRO/BMS (一)、受体研究的发发展过过程 1878, Langley；体内存在能与药药物结结合的物质质 1905, Langley；接受物质质（receptive substance) 1908, Ehrlich：提出受体(rec
5、eptor)概念 v占领领学说说 v速率学说说 v两态态学说说1972, Sutherland 第二信使学说说(cAMP, cGMP) 近20多年 受体纯纯化、克隆、结结构确证证 (二)、受体的概念和特性 受体（receptor）是细细胞膜、胞浆浆内或 核内的大分子化合物，如蛋白质质、核酸、 脂质质等，是能介导细导细 胞信号转导转导 的物质质 46 内源性配体 （第一信使） 信息放大系统 生理、药理学反应 l 功能蛋白,细胞膜或细胞内 l 可识别微量化学物质 l 介导细胞信号传导 药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ） (2) 氢键（ hydrogen bon
6、ds ） (3) 范德瓦尔斯力 Van der Waals forces） (4) 共价键（ covalent bonds ） Receptor 药物 47 灵敏性（Sensitivity）：受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织组织 ) 特异性（Specificity） 饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关 可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换 多样性（multiple-variation）:数目，种类 选择性 (Selectivity) ; 高亲和力 (Affinity )： 1pmol-1nmol/L浓度配体即可引 起效应 mili,m(10-3)
7、-micro,(10-6)-nano,n (10-9)-pico,p(10-12)- femto,f (10-15)-atto,a (10-18) (三)、受体与配体结合的特性 48 (四)、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系： D+R DR E = 受体总量RT = R + DR， 故： DR D RT KD + D DR DR KD (解离常数) =反应平衡时： 受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（ E/Emax） 49 E DR D Emax RT KD+D = KD值为EC50时的药物浓度值 D = 0 效应为 0 D K D DR / R T = 100%,
8、 达最大效应 DR / R T = 50% 即 EC 50 时， K D = D 51 与受体结合的能力 作用强度 KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比 pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比 亲和力 (Affinity) 52 DR RT E Emax = 100% 0 内在活性 (Intrinsic activity, ) 激活受体的能力 效能 53 (五)、作用于受体的药物分类 药物与受体相互作用的前提： 必须与受体具有亲和力 药物要激动受体产生药理效应： 必须要有内在活性 54 激动药（Agonist） = 100 部分激动药 (Partial agonist) 0% 100%
9、拮抗药 （Antagonist） = 0 (五)、作用于受体的药物分类 55 降低其亲和力，而不改变内在 活性 增加激动药剂量后量效曲线平 行右移 竞争性拮抗药 (Competitive antagonist) 与激动药竞动药竞 争同一受体，可逆性结结 合 56 Agonist alone Agonist + antagonist Increased agonist + antagonist 57 当激动药与拮抗药合用时，若2倍激动药所 产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药 所引起的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度 的负对数的值即为pA2 拮抗参数(antagonist parameter,
10、pA2, ) pA2, p for logarithm, like pH; A for antagonist 2 for dose ratio pA2定义义： 拮抗药药 激动药动药 效应应 1 1 + 2 1 剂量比 (Dose ratio) 增加后的激动药剂量（D） 原激动药剂量（D） 剂量比为2时（ D/D = 2 ） 竞争性拮抗药浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮 抗药浓度越小，拮抗作用越强 60 非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗药作用下，激动药的亲和力 和内在活性均降低，
11、增加剂量也不 能恢复到无拮抗药时的Emax 可能机制： l 拮抗药与受体成强键结合，如共价键， 解离速率=0,相当于灭活了部分受体 l 拮抗药阻断了受体结合后的某一中介 反应环节，受体的结合未受影响 62 储备受体 (Spare receptors ) 通常全部受体被占领才产生Emax, 高活性药物激活部分受体即产生Emax ，剩余的未被激活受体称储备受体 l酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活 即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应 意义：反应激动药 的敏感性 63 Spare receptors (receptor reserve) MAX Magnitude of response IS NOT
12、proportional to receptor occupancy DRUG 几种受体类型示意图 (六)、受体结构和分类 1. G-蛋白偶联联受体 (G protein-coupled receptor) 配体最多：Adr、ACh、DA、5 -HT、阿片等 (六)、受体结构和分类 =肽链肽链 ，7个-螺旋反复穿过细过细 胞膜 =氨基酸组组成不同导导致配体特异性 =细细胞内部分有G蛋白结结合区 2. 离子通道受体（Ligand-Gated Channels） 配体：Ach、GABA、兴奋兴奋 性氨基酸 （甘氨酸、谷氨酸、天门门冬氨酸） (六)、受体结构和分类 由单单一肽链肽链 反复4 次穿过细
13、过细 胞膜形 成一个亚单亚单 位， 并由4-5个亚单亚单 位 组组成穿透细细胞膜 的离子通道 受体活化 离子通道开 放 膜去极化或 超极化 3. 酪氨酸激酶受体 （Tyrosine kinase receptor） l 细细胞外段，与配体结结合区 l 中间间段，穿透细细胞膜 l 细细胞内段，酪氨酸激酶 配体 胰岛岛素、胰岛岛素样样生长长因子、 上皮生长长因子、血小板生长长因子、淋 巴因子（细细胞因子）。 配体与细细胞外段 结结合 构型改变变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细细胞内蛋白 激酶 DNA、RNA合 成加速 蛋白合成加速 产产生生物学效 应应 4. 细细胞内受体 （Intracell
14、ular Receptor） 配体 皮质质激素、性激素、甲状 腺激素、Vit.D 甾体与受体结结合 磷酸化蛋白被释释放 DNA结结合段被暴露 受体-配体复合物与 特异性DNA的碱基段结结合 促进转录进转录 和其 后的活性蛋白增生 离子通道受体 G-蛋白偶联受体 存在部位 细胞膜 细胞膜 效应器 离子通道 酶或离子通道 偶联 直接、无偶联 G 蛋白 受体举例 N型ACh受体，GABAA 受体 M型ACh受体， 四类类受体的比较较 酪氨酸激酶受体 细胞内受体 存在部位 细胞膜 细胞内 效应器 酶 基因转录 偶联 直接或间接 通过DNA 受体举例 胰岛素受体，生长因子受体 甾体受体， 和细胞因子受体 甲状腺素受体 (七)、细细胞内信号
