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1、吗替麦考酚酯 血药浓度监测进展 北京友谊医院 2010.7 1、吗替麦考酚酯简介 2、吗替麦考酚酯血浓度监测意义 免疫抑制药物 环孢素80年代初上市。 他克莫司90年代初上市。 吗替麦考酚酯90年代初上市。 西罗莫司90年代末上市 依维莫司2004年上市 免疫抑制方案的变迁 肾移植存活率 吗替麦考酚酯简介 药理作用： 在体内转化为吗替麦考酚酸。 主要作用为抑制T、B细胞分化、增殖 可减少急性排斥发生率；逆转难治性急 性排斥反应；对慢性排斥反应亦有效。 吗替麦考酚酯简介 适应症： 预防肾移植或肝移植的排斥反应（说明 书） 难治性肾病综合征 狼疮性肾炎 其他免疫系统疾病 吗替麦考酚酯简介 安全性：
2、 胃肠道反应：恶心、腹泻 骨髓抑制、白细胞减少 肿瘤、机会感染增加 其他：致畸性、进行性多灶性白质脑病 无肝肾毒性 吗替麦考酚酯-白细胞减少 吗替麦考酚酯-白细胞减少 331例肾移植术后患者，白细胞减少发 生率为6.94%(23例)； 有1例患者白细胞下降为0.11*109/L； 全部患者经MMF减量或撤除后，白细胞 计数恢复； 23例患者中，血白蛋白下降者14例，占 60.86% 吗替麦考酚酯-致畸性 吗替麦考酚酯-致畸性 24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯的治疗 期间共报告了33次妊娠，其中15次自然流产（ 45%）， 其余18次产下婴儿并成活。在这18名 婴儿中，有4人出现了结构畸形（
3、structural malformation）（22%）。 该药的妊娠类别从C类改为D类。在黑框警告部 分提示：“育龄女性用药者必须采取避孕措施， 医生应告知女性患者，妊娠期间使用骁悉可能 增加流产和先天畸形的风险”。 吗替麦考酚酯-PML 吗替麦考酚酯-PML 回顾性队列研究发现，MMF致PML的发病风险 为14.4/100000人年，对照组发病风险为0（ P=0.11)。虽然研究结果不具有统计学意义， 但仍有继续评估的必要。 修改后的说明书在“警告-感染-PML”部分增加 了以下警示：“已有患者使用骁悉后发生PML 的报告，一些患者死亡。临床观察到的主要症 状为轻偏瘫、情感淡漠、意识混乱
4、、认知障碍 和共济失调。 吗替麦考酚酯简介 注意事项： 服用本药患皮肤癌风险增加，应采用防 晒措施； 服用本药影响疫苗效果，且应避免接种 减毒活疫苗； 消胆胺、环孢素降低本药的生物利用度 服药期间应定期监测血常规。 吗替麦考酚酯药代动力学特点 吸收后迅速转化为吗替麦考酚酸（MPA ），发挥药理作用。 MPA血浆蛋白结合率约为99% MPA通过葡萄糖醛酸化代谢，不影响肝 药酶。 半衰期约为18小时。 具有典型的肝肠循环，对于大部分人群 产生血药浓度双峰。 生物利用度变异大 影响本药药代动力学变异的因素 血白蛋白水平 肾功能 肝功能 合用免疫抑制药物及其他药物 UGT基因多态性 吗替麦考酚酯血药浓
5、度监测 测定方法为HPLC法或EMIT法，其中 EMIT法特异性差，有较大的正偏差。 MPA游离血浓度一般采用HPLC/MS法 测定。 吗替麦考酚酯血药浓度监测 1999年，荷兰和比利时开展了一项7个中心参 与多中心临床试验。150名肾移植受者分为3 组，MPA AUC分别控制为：16.2、32.2和 60.6mg h/L。低、中、高三组急性排斥反应 的发生率分别为25.5%、14.9%和11.5%（低剂 量组比中高剂量组，P=0.043）。由此，建议 将MPA的有效治疗范围定为 AUC0-12 3060mgh/L。 吗替麦考酚酯血药浓度监测 研究者以服药前谷浓度作为监测指标结果显 示与CsA
6、合用时MPA C01.3 mgL-1（HPLC） 才能保证其AUC0-1230 mgh/L，但此时大约 有33的患者AUC0-1260mgh/L，表明MPA的 C0与AUC0-12之间的相关性较差。 吗替麦考酚酯血浓度监测临床意义 近期研究： l Apomygre l FDCC l Opticell l Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events Apomygre Study Apomygre Study l 目的：评价MMF个体化用药对于治疗有效性和安 全性的影响. l
7、 法国，11个移植中心参与.前瞻性RCT.试验周期12 个月。 l 137例尸肾移植术后患者 分为标准剂量组（FD）与浓度控制组（CC） 治疗方案为：巴利昔单抗、CsA+MMF+激素 AUC以3点取血，bayesian法推算 MMF AUC调整目标为40mgh/L 监测点为：d7,d14,m1,m3,m6 治疗失败定义为：死亡、移植物丧失、急性 排斥反应或MMF中断治疗 Apomygre Study Apomygre Study Apomygre Study l CC组治疗失败、AR、BPAR均明显少于FD组。 l CC组MMF剂量大于FD组。 l 两组不良反应（AEs）方面没有差异。 Apo
8、mygre Study l 试验设计较为严谨，所有患者均采用相同的诱导 、治疗方案，异质性低，结果可信度高。 l bayesian算法推算AUC较为先进可靠。 l 部分患者采用糖皮质激素撤除治疗。 l 样本量偏少，且没有考察FK506或其他方案的情 况。 FDCC Study FDCC Study 目的：评价MMF血浓度监测对于同种异体肾移植 患者潜在的额外收益。 前瞻性RCT试验 19个国家，901例患者（成人及儿童）的多中心试 验 试验周期12个月 治疗方案可合用环孢素或FK506；允许免疫耐受 诱导治疗；允许中断激素治疗 FDCC Study Fixed-Dose(FD)组 前30日1g
9、 bid 之后根据各中心经验调整 Concentration-Controlled(CC)组 初始剂量1g bid AUC监测时间点为：d3,d10,w4,m3,m6,m12 目标AUC为45mg.h/L（3060mg.h/L） AUC采用3点取血，有限样本法推算。 FDCC Study FDCC Study 结论 FD组与CC组相比，治疗失败以及急性排斥反应 发生率没有差别。 两组AEs发生率没有差别。 FDCC Study 本试验样本量大，但患者治疗方案随意，异质性 高。 MMF AUC推算方法为有限样本法，准确度可能 较bayesian法差。 Opticell Study Opticel
10、l Study 目的：评价浓度控制与固定剂量MMF两种治疗方 案联合低剂量CNI治疗的安全性和有效性进行比 较。 一项为期2年、开放、随机、多中心临床试验 纳入720例患者 受试者分为三组： A组：浓度控制MMF+低剂量水平CNI组 (MMFCC/CNIRL)； B组：浓度控制MMF+标准水平CNI组 (MMFCC/CNISL)； C组：固定剂量MMF+标准水平 CNI(MMFFD/CNISL)。 Opticell Study Opticell Study Opticell Study 结果： 在MMFCC/CNIRL组（A组），B组和C组，移植 后12个月治疗失败的人数及百分比分别为55/2
11、43 （22.6%），67/237 (28.3%)，67/240 (27.9%) 。A组的治疗失败率较C组低5.3（P=0.18）。 Opticell Study 结论： 在肾移植患者免疫抑制维持方案中，采用浓度控 制MMF联合低剂量CNI，在治疗失败方面并不比 固定剂量的MMF治疗方案效果差。 在低剂量CNI治疗时采用浓度控制MMF给药，较 少发生排斥反应、肾功能更好、副作用更少。 局限性： 试验允许各种CNI，以及各种诱导方案，异质性 高。 CC组未能完全达到血浓度调整目标。 Current target ranges of mycophenolic acid exposure and d
12、rug-related adverse events Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events 目的：评价吗替麦考酚酸血药浓度正常值是否具 有临床意义 100例患者的5年随访研究。 MMF剂量根据临床经验或临床症状调整 对主诊医师隐藏血浓度监测结果 同时进行文献研究，对既往临床试验的数据进行 总结。 Current target ranges of mycophenolic acid exposure and drug-related adverse events 结果
13、： 白细胞减少与MMF AUC超过60mgh/L,有显著性 相关。 贫血与MMF AUC升高具有显著性相关 腹泻与机会感染的发生率与MMF AUC无关 UGTIA9 T-275A 和/或 C-2152T SNP与低MMF AUC相关。 总结 监测吗替麦考酚酯血药浓度，并根据公式调整剂 量对于疗效和安全性具有临床意义。特别是应用 CsA+MMF+激素或接受CNI最小化治疗的患者。 吗替麦考酚酯血药浓度监测指标应以AUC为准， C0可作为辅助指标。 对于肾移植患者吗替麦考酚酯AUC正常值应在 3060mgh/L。与CsA同服时，C01.3mg/L；与 FK506同服时，C01.6mg/L。 剂量调整公式:新MMF剂量=原来剂量 AUC012h目标值/AUC012/h测量值。 具体测定方法可采用三点法或四点法。根据经验 公式推算AUC。
