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1、阿尔茨海默病相关进展阿尔茨海默病相关进展 贾建平贾建平 首都医科大学宣武医院神经内科首都医科大学宣武医院神经内科 一、引言一、引言 自自19841984年年NINCDS-ADRDANINCDS-ADRDA标准建立以来已有标准建立以来已有2020余年，余年， 这期间这期间ADAD的的生物基础研究有突飞猛进的发展，生物基础研究有突飞猛进的发展，同时同时 对对ADAD的的临床特点也有更明确的认识临床特点也有更明确的认识 20072007年年8 8月柳叶刀神经病学刊载了修订月柳叶刀神经病学刊载了修订NINCDS-NINCDS- ADRDAADRDA标准的新的标准的新的ADAD诊断标准诊断标准 Rese
2、arch criteria for the diagnosis of Research criteria for the diagnosis of AlzheimerAlzheimer s disease revising the NINCDS-ADRDA s disease revising the NINCDS-ADRDA criteria (criteria (Lancet Neurol. 2007, 8: 734-746Lancet Neurol. 2007, 8: 734-746 ) ) 二、以往诊断过程二、以往诊断过程两步法两步法 其次确定痴呆类型（病因）其次确定痴呆类型（病因）
3、ADAD：NINCDS-ADRDANINCDS-ADRDA诊断诊断 标准标准 DLBDLB：McKeithMcKeith标准（标准（ Neurology, 1996 Neurology, 1996 ） FTDFTD：NearyNeary标准（标准（ Neurology, 1998 Neurology, 1998 ） 首先明确是否首先明确是否 存在痴呆存在痴呆 (DSM-IV-TR (DSM-IV-TR 标准标准) ) 1 1、认知功能障碍表现在以下两个方面：、认知功能障碍表现在以下两个方面： （1 1） 记忆力障碍（包括近和远记忆力障碍）记忆力障碍（包括近和远记忆力障碍） 1 1）近记忆障碍：
4、表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少三位数字表现为）近记忆障碍：表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少三位数字表现为 辅助记忆障碍，间隔辅助记忆障碍，间隔5 5分钟后不能复述三个词或三件物品名称分钟后不能复述三个词或三件物品名称 2 2）远记忆障碍：表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识）远记忆障碍：表现可以是不能回忆本人的经历或一些常识 （2 2）认知功能损害至少具备下列一项）认知功能损害至少具备下列一项 1 1）失语：除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的）失语：除经典的各类失语症外，还包括找词困难，表现为缺乏名词和动词的 空洞语言，类比性命名困难表现在一分钟内
5、能说出动物的名称数，痴呆病人空洞语言，类比性命名困难表现在一分钟内能说出动物的名称数，痴呆病人 常少于十个，且常有重复常少于十个，且常有重复 2 2）失用：包括观念运动性失用及运动性失用）失用：包括观念运动性失用及运动性失用 3 3）失认：包括视觉和触觉性失认）失认：包括视觉和触觉性失认 4 4）抽象思维或判断力损害：包括计划、组织、程序及思维能力损害）抽象思维或判断力损害：包括计划、组织、程序及思维能力损害 2 2、 上述两类认知功能障碍（上述两类认知功能障碍（1 1和和2 2）明显干扰了其职业和社交活动，）明显干扰了其职业和社交活动， 或与个人以往相比明显减退或与个人以往相比明显减退 3
6、3、 不只是发生在谵妄病程之中不只是发生在谵妄病程之中 4 4、上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解释（如：抑郁症、上述损害不能用其他的精神及情感性疾病来解释（如：抑郁症、 精神分裂症等）精神分裂症等） 美国精神病学会美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册精神障碍诊断和统计手册（DSM-DSM- R R）诊断标准）诊断标准 DSM-RDSM-R的特点的特点 要求记忆障碍和其它认知域至少有一项损要求记忆障碍和其它认知域至少有一项损 害，并影响社会功能或日常生活能力。害，并影响社会功能或日常生活能力。 强调已出现痴呆强调已出现痴呆 确定痴呆类型（病因）确定痴呆类型（病因）NINCDS-ADRDA
7、NINCDS-ADRDA 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 1 1、确定标准确定标准 临床符合很可能老年性痴呆标准，且有病理学证据临床符合很可能老年性痴呆标准，且有病理学证据。 2 2、可能标准可能标准 （临床检查有痴呆，并由神经心理检查确定。临床检查有痴呆，并由神经心理检查确定。 （进行性恶化。进行性恶化。 （无意识状态改变。无意识状态改变。 （40-9040-90岁间起病，常在岁间起病，常在6060岁之后。岁之后。 （能够排除其他系统性疾病和其他器质性脑病所致的记忆障碍能够排除其他系统性疾病和其他器质性脑病所致的记忆障碍。 3 3、怀疑标准怀疑标准 （在发病或病程中缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全
8、身性疾病。在发病或病程中缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身性疾病。 （痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆的病因痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆的病因 。 （无明确病因的单项认知功能进行性损害。无明确病因的单项认知功能进行性损害。 4 4、支持可能诊断标准支持可能诊断标准 （特殊认知功能的进行性衰退（如失语、失用、失认）。特殊认知功能的进行性衰退（如失语、失用、失认）。 （影响日常生活能力及行为的改变。影响日常生活能力及行为的改变。 （家族中有类似病人。家族中有类似病人。 （实验室检查结果：腰穿脑压正常；脑电图正常或无特异性的改变，如实验室检查结果：腰穿脑压正常
9、；脑电图正常或无特异性的改变，如 慢波增加。慢波增加。 （CTCT或或MRIMRI证实有脑萎缩，且随诊检查有进行性加重。证实有脑萎缩，且随诊检查有进行性加重。 5 5、排除可能排除可能ADAD的标准的标准 （突然及卒中样起病。突然及卒中样起病。 （病程早期出现局部的神经系统体征，如：偏瘫、感觉障碍和视野缺损病程早期出现局部的神经系统体征，如：偏瘫、感觉障碍和视野缺损 等。等。 （发病或病程早期出现癫痫或步态异常。发病或病程早期出现癫痫或步态异常。 6 6、为研究方便，可分为下列几型为研究方便，可分为下列几型 （家族型。家族型。 （早发型（发病年龄早发型（发病年龄90% 线索回忆测试（线索回忆测
10、试（cued recall testcued recall test）能将能将 MMSEMMSE分值相同的分值相同的ADAD和正常对照成功区分和正常对照成功区分 情景记忆的检测方法情景记忆的检测方法 J Neurol，2005 情景记忆与内颞叶情景记忆与内颞叶 ADAD的情景记忆障碍与的情景记忆障碍与内颞叶内颞叶(MTL)(MTL)的的NFTNFT分布量分布量 以及以及MRIMRI显示的海马体积缩小程度成正比显示的海马体积缩小程度成正比( (Arch Arch NeurolNeurol, , 20032003) ) 内颞叶的解剖结构：内嗅皮层、海马结构（海马内颞叶的解剖结构：内嗅皮层、海马结构
11、（海马+ +齿齿 状回）、海马旁回状回）、海马旁回 内颞叶的功能：意识到曾经发生的事情内颞叶的功能：意识到曾经发生的事情 Neuron, 2004 内嗅皮层是海马旁回内 侧部特殊的灰质结构 1 2 3 1-海马旁回（包 括内嗅皮层） 2-海马 3-齿状回 海马结构 海马内嗅皮层 海马旁回海马旁回 海马结构海马结构 扣带回 丘脑前核 乳头丘脑束 学习和记忆 乳头体乳头体 Papez环路 感情行为 的基础 穹隆穹隆 三、修订现阶段诊断标准的迫切所在三、修订现阶段诊断标准的迫切所在 现阶段标准缺乏特异性 现阶段标准缺乏特异性 对非对非ADAD痴呆认识的提高 痴呆认识的提高 对对ADAD表型认识的提高
12、 表型认识的提高 检测早期干预效果的需要检测早期干预效果的需要 MCIMCI概念中存在的问题概念中存在的问题 ADAD新的生物标记新的生物标记 检测早期干预效果的需要检测早期干预效果的需要 Nature Reviews, 2007 早期诊断 早期干预 三、修订现阶段诊断标准的迫切所在三、修订现阶段诊断标准的迫切所在 现阶段标准缺乏特异性 现阶段标准缺乏特异性 对非对非ADAD痴呆认识的提高 痴呆认识的提高 对对ADAD表型认识的提高 表型认识的提高 检测早期干预效果的需要检测早期干预效果的需要 MCIMCI概念中存在的问题概念中存在的问题 ADAD新的生物标记 新的生物标记 MCIMCI指轻度
13、认知功能障碍，但无痴呆，其基指轻度认知功能障碍，但无痴呆，其基 本特征是记忆损害。本特征是记忆损害。 研究研究MCIMCI的意义在于：的意义在于：MCIMCI可能是老年性痴可能是老年性痴 呆发病的早期信号，研究和识别呆发病的早期信号，研究和识别MCIMCI，有助，有助 于发现具有最佳干预时机的个体，为老年于发现具有最佳干预时机的个体，为老年 性痴呆的防治提供一个最佳防治时间窗。性痴呆的防治提供一个最佳防治时间窗。 MCIMCI的概念的概念 Arch Neurol, 2005 MCI概念的延伸MCI的亚型 MCIMCI不同亚型的可能病因不同亚型的可能病因 Arch Neurol, 2005 MC
14、I AD VDFTD Depr DLB MCI临床表型、病 理基础的异质性 特异性37-90% 敏感性46-88% 预测AD 混杂有相当多的非 AD患者，影响对早 期干预有效性的评价 新的诊断标准 将不再使用 MCI的概念 三、修订现阶段诊断标准的迫切所在三、修订现阶段诊断标准的迫切所在 现阶段标准缺乏特异性 现阶段标准缺乏特异性 对非对非ADAD痴呆认识的提高 痴呆认识的提高 对对ADAD表型认识的提高 表型认识的提高 检测早期干预效果的需要检测早期干预效果的需要 MCIMCI概念中存在的问题概念中存在的问题 ADAD新的生物标记新的生物标记 ADAD新的生物标记新的生物标记 MRIMRI：
15、 内颞叶萎缩的发生率内颞叶萎缩的发生率 PETPET：脑组织糖代谢显像、特异性老年斑显像等：脑组织糖代谢显像、特异性老年斑显像等 老年斑显像剂老年斑显像剂：1-6-(2-18F-1-6-(2-18F-氟乙基氟乙基)-)-甲氨基甲氨基-2-2-萘萘 基基-亚乙基丙二氰亚乙基丙二氰( (18F-FDDNP18F-FDDNP) )和匹兹堡复合物和匹兹堡复合物B B ( Pittsburgh Compound-B, PIB) CSFCSF：A A4242、t t-tau-tau、p-taup-tau等改变反映等改变反映ADAD的分子病的分子病 理特征理特征 ADADMCIMCINorNor 71-96%71-96%59-78%59-78%29%29% 脑脊液的生物标记物脑脊液的生物标记物 敏感性85-94% 特异性83-100% 三者结合 标记物标记物敏感性敏感性特异性特异性 A A1 1- -42 42 868690%90% 总总tautau( (t t-tau) -tau) 81%81%90%90% 磷酸化磷酸化tau(p-tau
