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1、山东省医学科学院硕士学位论文阿司匹林时间治疗降压作用研究姓名：黄东芳申请学位级别：硕士专业：内科学（心血管病）指导教师：赵子彦20080301阿司匹林时间治疗降压作用研究阿司匹林时间治疗降压作用研究专业：内科学(心血管病学)研究生：黄东芳导师：赵子彦(研究员)摘要目的据研究报导，小剂量阿司匹林(100mg天)具有时间依赖性降压治疗作用，本研究通过观察原发性l、2级高血压和正常高值血压(高血压前期)患者不同时fBJN用小剂量阿司匹林(100mg)的诊室血压(BP)和动态血压(ABP)变化，进一步了解阿司匹林的降压作用及其作用的时间依赖性。方法146例原发性1、2级高血压和正常高值血压(高血压前期
2、)患者，排除继发性高血压患者、合并有心、脑、肾等重要脏器并发症及糖尿病的患者，随机分为三组：阿司匹林(i00mg)晨起服药组(A1)：32例，平均年龄524150岁；阿司匹林(i00rag)睡前服药组(A2)：59例，548121岁；降压药治疗组(G)55例，56378岁，服用常规有效降压药物治疗。各组之间各项指标无统计学显著性差异。观察用药前后(服药2-3个月)的诊室BP、ABP参数(24一小时、白天和夜间均值)的变化。ABP采用TM-2421ABP监测仪(AD，日本)检测记录24小时动态血压。应用SPSSIO0统计学软件做分析比较观测指标，用单因素方差分析和两两独立对照t检验分析处理数据。
3、结果1、治疗前后诊室血压比较：阿司匹林晨服药组治疗前后诊室血压无明显变化(PO05)：睡前服药组中797(4759人)患者治疗后诊室血压(SBPDBP)较自身对照时显著性降低(P005，睡前服药无效组)。降压药治疗组患者治疗后诊室血压较干预前和自身对照指标明显下降(P80。三、研究步骤：根据研究设计要求建立患者档案，患者分批进入临床治疗研究。l、筛选：常规临床检查、诊室BP(不同天测量二次以上)、生化检测(血脂、血糖等)、血、尿常规、血液流变学指标等：服用降压药患者需要停用降压药患者3天以上。2、自身对照：入选一周后(停用降压药患者相当于停药10天)检查诊室9山东省医学科学院硕士学位论文BP、
4、24小时ABP：血压13585mmHg，夜IN12575mmHg，ABP统计值符合上述条件之一者判定为高血压患者。3、统计学处理：应用SPSSIO0统计软件做统计学处理，计量资料以均数加减标准差表示。用单因素方差分析和两两独立对照t检验对所得数据进行统计学分析。10阿司匹林时间治疗降压作用研究结果一、研究对象的一般情况：表1显示了阿司匹林时间治疗组(晨服药组、睡前服药组)和服用降压药组患者的一般情况。分析比较显示各组之间各项指标，年龄、性别、体重指数(BMI)等无统计学显著性差异。二、阿司匹林时间治疗作用观察：l、治疗前后诊室血压比较表2显示了干预前后各组诊室血压的变化状况。阿司匹林治疗组：晨
5、服药组治疗前后诊室血压无明显变化(P005)：睡前服药组中47人(4759人，797)治疗后诊室血压(SBPDBP)较自身对照时显著性降低(P005)；同样，睡前服药组中47人(797)治疗后ABP(SBP、DBP、PP等的多项指标，参见表4)较自身对照显著性下降(P(001或P(005)；睡前服药组中的另外12人(203)治疗日，J-后ABP无统计学显著性变化(P)005)。降压药治疗组的动态血压(SBP、DBP、PP等的多项指标，参见表3)治疗后较自身对照时明显降低(P(001或P(005)。此外，降压药治疗组的自身对照多项指标(94小时及白昼的SBP、DBP均值)明显高于阿司匹林晨服药组
6、(P(005或P(001)。治疗后的阿司匹林睡前服药山东省医学科学院硕士学位论文有效组和降压药治疗组的多项指标比阿司匹林晨服组和睡前服药无效组明显降低(P005)。此研究结果提示，阿司匹林是否能发挥日-tfBJ依赖性降压作用还存在其他影n向因素，这应该主要与阿司匹林发挥时间依赖性降压作用机制相关(下面进行探讨)。可能有如下多种影响因素，如，个体因素、季节性变化等，还需要进一步的研究证实。此外，因本研究项目无经费支持(山东省保健委员会无资项目)，研究中参与者自行购药服用，因此在这部份无效患者中尚不能排除个别患者的依从性差，可能没有正确按时间服用药物、中途间断服药或自行停服药物等因素。2、阿司匹林
7、在妊娠高血压和肾性高血压中的作用口服小剂量5-IN匹林预防妊娠高血压病是20世乡970年代未期兴起的。研究表明，在先兆子痫孕妇体内血管内皮产生有强烈收缩血管作用的血栓素(TXC)增多，而有舒张血管作用的fi；iN环素(PGI：)缺少，导致血管收缩舒张不平衡，以及其凝血系统活化，因此，抗血小板药物被应用于减轻或预防先兆子痫。常用小剂量阿司匹林(每天60一l50mg)几乎抑制了全部血小板环氧化酶的活性，因山东省医学科学院硕士学位论文血小板产生的环氧化酶比内皮细胞产生的环氧化酶对阿司匹林更为敏感。另外，由于血小板缺乏细胞核，不能再合成环氧化酶，阻止了血管收缩因子和血小板凝集素的合成。在妊娠高血压病的
8、治疗中，阿司匹林在某种程度上纠正了血栓素与前列坏素的失衡。同时，小剂量阿司匹林可抑制纤维结合蛋白生成和减少血浆抗凝血酶III的作用，改善血液高凝状态，阻断妊娠高血压病的病理变化，起到预防妊娠高血压病和先兆子痫的作用，有充足的证据表明，对血管紧张素II敏感的初产妇于妊娠28周，每同口服阿司匹林，确能减少TXC：的合成，进而减少子痫前期的发生，降低胎儿死亡率和早产发生率胁刎。因阿司匹林可以延长出血的时间，有人担心小剂量阿司匹林可能增加产后出血的危险性，但是几项多中心研究却未能取得一致的结果。目前，尽管小剂量阿司匹林对胎儿和新生儿是安全的，这些大规模的临床试验均不主张孕期常规使用阿司匹林预防妊娠高血
9、压病，只能用于早期出现先兆子痫而且可能导致早产的高危孕妇嘟洲。如同在原发性高血压患者中一样，Hermida等在妊娠高血压病和先兆子痫高危孕妇中也发现了小剂量阿司匹林(每天100mg)具有时间依赖性降低血压作用。他们进行了两组双盲随机对照研究(总计441例孕妇，包括初产妇)，阿司匹林开始服药时InJ为妊娠1216周直至产期，观测指标为484时ABPM，每4周监测一次。结果显示，阿司匹林晨起服药组对血压(SBPDBP均值)无明显影响，起床后8小时及睡j伽艮药组血压明显下降，特别是睡fi_iJN药组生产时的血压下降幅度更显著。因此，他们认为在预防先兆子痫高危孕妇的阿司匹林用药中，必须要注意服药时间吼
10、叫。国内，舒小庆和蔡春芳以妊娠高血压病高危孕妇200ff0为研究对象，随机分为两组，治疗组给予小剂量阿司匹林(每天50mg，但未能注明服药时间)，对照组给予安慰剂，观察其妊娠高血压病、胎盘早剥的发生率和产后出血情况。结果显示，治疗组中轻度、中度、重度妊娠高血压病的发生率明显低于对照组，差异有显著性：治疗组胎盘早剥2例。治疗组无一例胎盘早剥；两组IuJ产后出血量无明显差异。说明小剂量阿司匹林可以降低妊娠期高血压疾病发病率，且不增加产后出血量M。对于肾血管性高血压患者，Imanishi等m剀报道了阿司匹林可降低肾血管性高m压病人的血压临床观察，他们分别选了6名肾血管性高血压病人和6名原发性高血压病
11、人，肾血管性高血压病人肾脏肾静脉前列腺素E：(PGEz)的浓度为9255a司匹林时间治疗降压作用研究148pgml，明显高于(P001)。但不同的给药途径、不同的给药时间是否会造成产后出血量的差异，尚需进一步研究。舒小庆和蔡春芳瞄州以妊娠高血压病高危孕妇200例为研究对象，随机分为两组，治疗组给予小剂量阿司匹林，并观察其妊娠高血压综合征(妊高征)、胎盘早剥的发生率和产后出血情况。对照组给予安慰剂。结果显示，治疗组中轻度、中度、重度妊高征的发生率明显低于对照组，差异有显著性：治疗组胎盘早剥2例。治疗组无一例胎盘早剥；两组问产后出血量无明显差异。说明小剂量阿司匹林可以降低妊娠期高血压疾病发病率，且
12、不增加产后出血量。孙菊英瞄71等只#242阿司匹林时间治疗降压作用研究例有妊娠高血压疾病高危因素的孕妇随机分组，将阿司匹林治疗组口服小剂量阿司匹林的疗效进行回顾性分析，结果显示，fl齐lJ量阿司匹林能够降低有妊娠高血压疾病高危因素孕妇的妊娠高血压疾病发病率，降低新生儿窒息及低体重儿的发生率。但是，dN量阿司匹林常规给予健康孕妇可使胎盘早剥发生率增加，所以不能作为常规的预防方法给予健康孕妇，而是针对具有妊娠高血压疾病高危因素的孕妇。崔宝奎脚1等使用肝素联合阿司匹林治疗重症妊娠高血压综合征，临床观察表明：应用硫酸镁和心痛定、倍他乐克可以明显降低妊高征患者的血压，如果在用硫酸镁和降压药物的同时，加用
13、小剂量肝素和阿司匹林，在保持同样血压的情况下，可以减少降压药物的用量。应用硫酸镁和心痛定、倍他乐克可以明显降低妊高征患者的水肿程度，同时加用dN量肝素和阿司匹林可以使水肿程度更加明显降低，其疗效优于传统治疗。加用肝素和阿司匹林可以明显降低胎儿富内窘迫的发生，其疗效优于传统治疗方案。结果表明在应用硫酸镁和降压药物的同时，加用小剂量肝素和阿司匹林治疗妊高征，疗效优于传统治疗方法。333肾血管性高血压Imanishi等障”报道了关于阿司匹林可降低肾血管性高血压病人的血压，他们分别选了6名肾血管性高血压病人和6名原发性高血压病人，肾血管性高血压病人肾脏肾静脉前列腺紊E2(PGE：)的浓度为925148
14、pgml，明显高于(P70，5umolL诱导的聚集率60，4ugml胶原诱导全血聚集率18ohms，流式细胞仪测得GPIIbIIIa220平均荧光强度单位的对数，p一选择素阳性8)。Buchanan等聃门用出血时间定义阿司匹林抵抗和敏感。关于AR的产生与多种因素相关，目前研究认为AR的产生可能与下列机制有关。61阿司匹林服用剂量与阿司匹林抵抗的关系Lee等习给予468名冠心病患者服用阿司匹林80325mg天，至少4周，发现128名患者出现阿司匹林抵抗，统计学分析发现服用小剂量(100mg天)阿司匹林比大剂量阿司匹林更易引起AR。但Berglund等加研究表明，193例不稳定型冠状动脉疾病患者，
15、每天口服阿司匹林75mg，无AR发生。目前关于AR与剂量关系尚在研究中。62与坏氧化酶一1(Cyclooxygenase，C0 x一1)单核苷酸多态性有关COX一1ncox一2是花生四烯酸生成TXA。及PG的限速酶，AR可能和COX一1的基因多态性有关。Eikelboom等归”提出，不同个体之间可能存在COX一1的单核苷酸多念性，这种多念性导致阿司匹林不能使丝氨酸一5307酰化，从而产生AR。63与环氧化酶一2(Cyclooxygenase，COX-2)的作用有关COX一1在大多数细胞和组织中表达，而COX-2存在于血管内皮细胞、平滑肌胞及血小板等细胞中。TXA：也来源于COX-2，阿司匹林主
16、要通过抑NCOX一2发挥其作用。COX一2在正常情况下大多数组织不能检测到。在病理情况下，经炎症因子、脂多糖、内皮素等诱导，COX一2合成增多，作用增强。阿司匹林xcoxl的抑制作用Lgcox一2强170倍，由此推测受阿司匹林抑制作用小的COX一2是形成阿司匹林抵抗的另一个相关因素。64与药物之间相互作用有关非体类抗炎药(NSAIDs)，例如布洛芬和消炎痛与阿司匹林竞争性抑制COX一1的活性部位，阻断了阿司匹林与靶的结合呻51。因此，应用NSAIDs类药会限阿司匹林时问治疗降压作用研究制阿司匹林的心血管保护作用，从而产生AR。65红细胞对血小板的作用红细胞可以增加血小板活性呻1。同时，血小板和红细胞之问的相互作用可影响血小板活化补充参与阿司匹林抵抗。红细胞可诱发血小板TXB：和5一羟色胺合成增加、B2血小板球蛋白和二磷酸腺苷的释放和调节血小板花生四烯酸类物质生成，阿司匹林不能抑制红细胞对血小板反
