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1、第12章 免疫遗传学 (Immunogenetics) 免疫学起源于 拉丁文 “immune” ， 意为“安全”。 是人体的一种生理 防御功能。 人体依靠这种功能识别“自己”和“非己” 成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或 人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以便维 持人体内部环境的平衡和稳定。 人体的免疫系统人体的免疫系统 机体免疫功能的物质基础：机体免疫功能的物质基础： l l 免疫器官免疫器官: :中枢免疫器官、周围免疫器官中枢免疫器官、周围免疫器官 l l 免疫细胞：免疫细胞：T T细胞、细胞、B B细胞、巨噬细胞细胞、巨噬细胞 l l 免疫分子：免疫球蛋白、补体、细胞因子免疫分
2、子：免疫球蛋白、补体、细胞因子 机体的免疫功能分类：机体的免疫功能分类： l l 先天性免疫（非特异性免疫）先天性免疫（非特异性免疫） l l 后天获得性免疫（特异性免疫）后天获得性免疫（特异性免疫） 机体的免疫应答途径：机体的免疫应答途径： 体液免疫体液免疫 APCAPC、MHC-MHC-和辅助和辅助T T细胞的作用细胞的作用 浆细胞分泌抗体攻击特异性抗原浆细胞分泌抗体攻击特异性抗原 细胞免疫细胞免疫 MHC-IMHC-I的抗原递呈作用的抗原递呈作用 细胞毒性细胞毒性T T细胞的直接杀伤和凋亡效应细胞的直接杀伤和凋亡效应 体液免疫应答体液免疫应答 抗原 抗原递呈细胞(APC) MHC-II
3、TH细胞 细胞因子 B细胞 浆细胞 抗体 病毒病毒 MHC-I 细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞 直接杀伤直接杀伤 诱导凋亡诱导凋亡 携带内源性抗原的靶细胞 抗原诱导抗原诱导 细胞免疫应答细胞免疫应答 Immunogenetics is the study of genetics of the immune system， specially focuses on the genes underlying our capacity to defend against a highly Diverse array of pathogens. 免疫遗传学 是医学遗传学的一个分支主要研究人体 免疫系统
4、抵抗变化万千的病原体入侵的基因 学基础。 第1节 红细胞抗原遗传与血型不相容 1901年奥地利科学家Landesteiner经过研究，将人的血 液分为A型、B型、AB型、O型四种，也就是ABO血型。 除ABO血型系统外，人类还有一些其它的 血型系统，如Rh、MN血型系统等。 人的红细胞抗原系统（人的红细胞抗原系统（血型血型系统）：系统）：2323种种 l l 多为常染色体遗传，并多为共显性多为常染色体遗传，并多为共显性 一、ABO 血型系统 l l 输血和器官移植中重要的血型系统输血和器官移植中重要的血型系统 供体与受体不适配，可引起输血或排斥反应供体与受体不适配，可引起输血或排斥反应 l l
5、 由三组基因所编码：由三组基因所编码： I I A A 、I IB B 和 和i i 基因定位于基因定位于9q34.1-9q34.2 9q34.1-9q34.2 H H和和h h 基因定位于基因定位于1919号染色体号染色体 SeSe和和sese 基因定位于基因定位于1919号染色体号染色体 l l SeSe基因产物为基因产物为L-L-岩藻糖转移酶，在分泌腺中发挥作用 基因型为基因型为Se/SeSe/Se或或Se/seSe/se的个体为的个体为分泌型分泌型（体液存在抗原）（体液存在抗原） 基因型基因型se/sese/se为为非分泌型非分泌型 紧密连锁 ABO血型的抗原形成过程 前体物H 抗原
6、A 抗原 B 抗原 H,Hh 岩藻糖转移酶 IA N-乙酰基半乳糖转移酶 IB 半乳糖转移酶 hh, 孟买型, 无 H、A、B抗原 ABO基因型与血型的关系 基因型 血型抗体基因活性 IAIAAAnti-B N-Ac-gal transferase IAiAAnti-B IBIBBAnti-A Gal transferase IBiBAnti-A IAIBABNone N-Ac-gal Rh-1% 白种人: Rh+,85% 少数民族,Rh-高。如：塔搭尔族15.8%，苗族 12.3%，乌兹别克族8.7% l基因定位：1p36.2-p34 重要的基因-RHD,RHCE；RHD的缺失和突变，不 产
7、生D抗原，是Rh-的主要原因 三、血型不相容 1、输血反应 l输血原则：同型输血，交叉配血 2、新生儿溶血症( (hemolytic disease of the hemolytic disease of the newborn,HDNnewborn,HDN) ) l l 机制机制: :胎儿细胞进入母体引起免疫应答胎儿细胞进入母体引起免疫应答, ,母体产母体产 生的生的IgGIgG进入胎儿血循环进入胎儿血循环, ,引起免疫性溶血引起免疫性溶血 l l 临床症状临床症状: : 轻：轻度贫血、黄疸；轻：轻度贫血、黄疸； 重：死胎、流产；或贫血水肿腹水，易夭折重：死胎、流产；或贫血水肿腹水，易夭折
8、lABO溶血(85%) ：O型血的孕妇怀非O型（ 好发于A型）胎儿，由于分娩过程中胎母 屏障的损伤，导致母亲抗A或抗B抗体进 入胎儿血循环，引发溶血。 l临床上较多见，但症状较轻。 类别总例数抗A 抗体抗B 抗体 32 6432 64 1 次妊娠31103117 2 次妊娠2939314 表1 “O”型血孕妇不同孕次IgG抗A(B)效价比较 类别总例数抗A 抗体抗B 抗体 32 6432 64 孕早期3284911 孕晚期3284713 产后(13d)3293713 表2 “O”型血孕妇1 次妊娠不同孕期IgG抗A(B)效价比较 研究实例 lRh溶血(14.6%) ：Rh-的母亲初次被Rh+抗
9、 原致敏后，妊娠Rh+的胎儿时，“再次免疫 ”，产生IgG抗体，透过胎盘，使新生儿 溶血，严重者致死。 l初次致敏原因：第一胎妊娠Rh+胎儿，接 受过Rh+血液输入，当年母亲出生，其Rh+ 母亲血液进入（外祖母学说）。 l临床上较少见，但症状较重。 Rh抗体:人血液中不存在抗Rh的天然抗体。Rh-血 型者只有被Rh+抗原致敏后,才能产生抗Rh抗体。 Rh血型的特点及其临床意义 治疗方案：第一胎治疗方案：第一胎 出生后出生后7272小时给予小时给予 母亲抗母亲抗D D血清制剂注血清制剂注 射，破坏母体内胎射，破坏母体内胎 儿细胞，再次妊娠儿细胞，再次妊娠 到到2929周时，再次注周时，再次注 射
10、抗射抗D D血清制剂。血清制剂。 Rh incompatibility 两种新生儿溶血症比较 第第2 2节节 主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体 l同种异体皮肤移植可出现排斥反应。排斥即意味着不相容， 而不相容的程度与排斥的强度有关。 l 诱导强而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原或主 要移植抗原, 编码这种抗原的基因群称为主要组织相容性基因 复合体(major histocompatibility complex, MHC); l 诱导弱而发生缓慢排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原 (minor histocompatibility complex ,MHC)或次要移植抗原。
11、MHC的发现 MHCMHC分类：按血清学和生化特点，分为分类：按血清学和生化特点，分为、和和 分子结构：均由一条分子结构：均由一条和和链非共价结合而成链非共价结合而成 MHC MHC (Major Histocompatibility Complex)是位是位 于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因 群群(gene complex)(gene complex)，其编码的产物称为，其编码的产物称为MHCMHC分子分子 或或MHCMHC抗原，是移植排斥反应的主要决定簇，抗原，是移植排斥反应的主要决定簇， 在组织相容性的决定中起着主要作用。在组织相容性的
12、决定中起着主要作用。 小鼠的小鼠的MHCMHC称为称为H-2H-2系统系统 人的人的MHCMHC即即HLAHLA系统系统 l基因定位：6p21.31 l分类：、类类 一、HLA系统的结构与组成 II类基因区III类基因区I类基因区 编码编码 HLA-II类分子HLA-I类分子 补体成分等 MHC-I类分子表达于除成熟 红细胞、滋养层细胞和神经 细胞之外的各种有核细胞、 血小板和网织红细胞表面。 MHC-II类分子主要表达于B细胞、树 突状细胞、单核/巨噬细胞和活化的 T细胞表面。 MHCMHC分子的分布：分子的分布： MHC-III类分子主要是一些存在于血 清及其他体液中的可溶性分子。 HLA
13、类分子的结构 链和链和 2 2 m m非共价结合的异二聚体分子。非共价结合的异二聚体分子。 链由胞外区、跨膜区和胞内区组成。链由胞外区、跨膜区和胞内区组成。 胞外区：胞外区： 11、 2 2 和和 33 封闭封闭的肽结合槽的肽结合槽 非共价非共价结合结合2m2m （容纳（容纳8 81212个个aaaa） 结合结合CD8CD8分子（分子（TcTc） 多态性的基础多态性的基础 跨膜区跨膜区(TM)(TM)、胞内区、胞内区(CY)(CY)： 穿胞膜入胞内，锚定穿胞膜入胞内，锚定类分子类分子 2m 无种属特异性， 有助于维持类 分子天然构象的 稳定性. MHC-MHC-类分子的结构类分子的结构 异二聚
14、体分子（链和链） 胞外区 1、 1 2、2 开放的肽结合槽 Ig超家族 （容1317个aa） 结合CD4分子（Th） 多态性的基础 槽外侧可结合超抗原 跨膜区 、胞内区 作用似类分子。 抗原肽结合单位： 负责接纳抗原肽，也是被TCR识别的部位； Ig样单位： 包括MHC-3和2m以及MHC-的2和2，除 了维持MHC分子的结构稳定之外，还分别与T细胞表 面的CD4和CD8分子结合； 跨膜单位： 由连接肽，穿膜区和胞浆区组成，具有一定的信 号传导功能。 MHC分子包括三个功能单位 HLA复合体的遗传特征： 1.共显性遗传 增加增加HLAHLA抗原的复杂性和多态性抗原的复杂性和多态性 2.单倍型(
15、haplotype)遗传 l单倍型：连锁于一条染色体上的等位基因连锁于一条染色体上的等位基因 组合。分别来自父母的两个同源单倍型构组合。分别来自父母的两个同源单倍型构 成成HLAHLA的的基因型基因型，其编码产物为，其编码产物为表现型表现型。 3. 基因位点的高度遗传多态性 l l 增加了移植配型的难度，但赋予物种极大的增加了移植配型的难度，但赋予物种极大的 应变能力。应变能力。 4. 连锁不平衡（linkage disequilibriumlinkage disequilibrium） l l HLAHLA的基因紧密连锁，不发生同源染色体交的基因紧密连锁，不发生同源染色体交 换。换。 二、H
16、LA与疾病的关联 很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今 已发现70多种疾病与HLA基因多态性相关联，其中大 多数的自身免疫性疾病与HLAII类基因关联。 1. 携带HLA-DR4的人罹患类风湿关节炎的风险比正常 人高6倍。 2. I型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带HLA-DR3 和-DR4基因的白人发病率是正常人的20倍。 HLA与疾病的相关性 强直性脊柱炎患者 类风湿性关节炎导致关节变形 系统性红斑狼疮 约40面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑 三、HLA配型与器官移植 组织器官移植的排斥反应 l组织不相容性：供受体抗原差异，受体免疫系统识别异 已引发的排斥反应 l排斥反应的主要原因：HLA抗原（尤其是HLA-A、HLA-B、 HLA-DR）和ABO抗原的差异 l器官移植配型：
