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1、长春工业大学长春工业大学 人文信息学院人文信息学院 毕业设计、毕业论文毕业设计、毕业论文 指导教师（职称）指导教师（职称） 姓姓 名名 20 12 年 6 月 9 日 题题 目目酞胺哌啶酮的合成工艺研究酞胺哌啶酮的合成工艺研究 学学 院院 长春工业大学人文信息学院 专业班级专业班级 制药工程专业 班 摘 要 酞胺哌啶酮对血管生成抑制具有重要的生理活性，但近年来的研究表明，酞 胺哌啶酮极差的水溶性和药代动力学性质是导致其吸收差、生物利用度低的重要 原因，因此在酞胺哌啶酮合成研究的基础上，利用相关领域研究的最新进展对酞 胺哌啶酮的合成工艺进行优化，提高产率，保持原有立体构型不变。本文对常见 的酞胺
2、哌啶酮合成方法进行了比较之后以廉价的原料，利用中间体进行环化，改 进路线合成了酞胺哌啶酮，并找到新的提纯方法，实验操作简便，能实行大量生 产。 关键词 酞胺哌啶酮 合成 优化 Abstract Thalidomide shows strong biological activities to antiangiogenesis,but latest achivements showed that bad solubility and phannacokinetic mostly resulted in the low absorption and bioavailability. So base
3、d on the synthetic studies of thalidomide, the author improved the synthetic process of thalidomide ultilizing the latest advances and kept the same optical rotation with materials in high yields under mild conditions. We compared all kinds of synthetic routes then choose cheap raw materials and mad
4、e ues of intermediates for cyclization, improved route synthesis of thalidomide, and found a new purification method, the experiment is simple and can carry out mass production. Key words thalidomide synthesize optimize 目 录 第第 1 1 章章 文献综述文献综述1 1 1.1 酞胺哌啶酮概述 .1 1.1.1 发展简史 .1 1.1.2 发展现状与前景 .2 1.1.3 酞胺
5、哌啶酮结构与物理性质 .2 1.2 酞胺哌啶酮药理学研究 .3 1.2.1 免疫调节作用 .3 1.2.2 抑制肿瘤细胞生长作用 .3 1.2.3 对大鼠急性肝衰竭的保护作用 .4 1.2.4 对增生性瘢痕细胞的影响 .4 1.2.5 抗肿瘤机制 .4 1.2.5.1 抑制血管生成4 1.2.5.2 调节 T 淋巴细胞和细胞表面黏附分子的表达4 1.2.5.3 调节细胞因子表达5 1.3 酞胺哌啶酮药代动力学研究 5 1.3.1 吸收 5 1.3.1.1 消旋体的口服吸收 .5 1.3.1.2 单一异构体的口服吸收 .5 1.3.2 分布与消除 6 1.3.2.1 酞胺哌啶酮总的分布和消除.6
6、 1.3.2.1 单一异构体的分布和消除.6 1.3.3 药代动力学机制 6 第第 2 2 章章 路线设计路线设计7 7 2.1 引言 .7 2.2 文献中的合成方法 .7 2.3 本文的合成方法 .7 第第 3 3 章章 实验部分实验部分1010 3.1 主要仪器 10 3.2 主要试剂与药品 10 3.3 实验步骤 10 3.3.1 -肽酐亚氨基戊二酸酐1 的合成10 3.3.2 -肽酐亚氨基-戊酰氨酸2 的合成10 3.3.3 酞胺哌啶酮的合成 10 第第 4 4 章章 结果与讨论结果与讨论1212 4.1 -肽酐亚氨基戊二酸酐 1 的合成.12 4.2 -肽酐亚氨基-戊酰氨酸2 的合成
7、12 4.3 酞胺哌啶酮的合成 12 4.4 酞胺哌啶酮的纯化 12 第第 5 5 章章 结论结论1414 参参 考考 文文 献献1515 致致 谢谢1616 第一章 文献综述 1.1 酞胺哌啶酮概述 酞胺哌啶酮(Thalidomide,Thd)（反应停、酞胺哌啶酮）是一个众所周知而又 令人心惊胆战、后怕无穷的药物，该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静 剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少， 而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万 例海豹肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球 的酞胺哌啶酮。刹时，
8、酞胺哌啶酮由宠儿变成了弃儿，全球几乎禁用酞胺哌啶酮。 然而，科学家并未全盘否定酞胺哌啶酮，继续对它进行深入研究，特别是在免疫、 抗炎、抗血管生成的药理和一些疑难病症上的临床治疗研究中取得了令人欣喜和 鼓舞的结果，从而使人们对酞胺哌啶酮又有了新的认识。在临床应用效果方面也 得到了较好的评价，但还是要认真监测其不良反应，以便保证患者的用药安全。 1.1.1 发展简史 1954年首先在前联邦德国合成，1956年在德国上市，被广泛使用为镇静剂及 预 防妊娠性呕吐。 1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。 1961年全世界市场召回及禁止上市，当时全世界约有15000名左右婴儿已
9、经受 害。 1963年正式退市，导致新药的试验的法规诞生。 1965年意外地发现反应停可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤 症状。 1991年发现它有抑制肿瘤坏死因子(TNF-)作用抗炎作用。 1994年发现它有抗血管新生作用抗肿瘤作用。 Thd于1958年开始在欧洲和日本广泛使用,但不久就发现其可致胎儿畸形所以 该药物被打入另册,但由于本品在孕妇中使用时发现具有抗炎作用、免疫调节及抗 血管生成作用,因此引发了人们继续研究的兴趣。这一偶然的新发现起源于1965年 早期以色列皮肤病学家sheskin的研究工作,他将Thd用于风湿结关节性红斑狼疮病 (ENL)获得良好疗效。70年代初期,通
10、过双盲临床研究进一步肯定其疗效,使之得以 应用至今。80年代中期,Thd还被作为免疫抑制剂应用于骨髓及肾移植患者,它对慢 性移植物抗宿主疾病的疗效已被确认1。 1.1.2 发展现状与前景 20世纪90年代，研究人员逐渐发现酞胺哌啶酮具有抗血管新生活性，并且在 多种肿瘤的治疗中进行了研究。酞胺哌啶酮是有效的免疫调节剂和抗炎症药物， 最近的研究发现，可望应用于AIDS、某些癌症及多种自身免疫性疾病。临床研究 表明，酞胺哌啶酮具有强大的抗肿瘤作用，可对抗多种实体瘤，对骨髓瘤有效率 达50。近年来的研究显示，酞胺哌啶酮可有效抑制碱性成纤维细胞因子(bFGF) 介导的兔角膜血管生成2。酞胺哌啶酮可抑制内
11、皮细胞增殖，其抑制作用与核因 子SPI活性的下调剂内皮细胞核提取物中NF-KB的抑制强度相关。酞胺哌啶酮对血 管生成抑制有明显的种属特异性，并需要经肝细胞微粒体活化3。鉴于酞胺哌啶 酮的药理活性和严重的不良反应，很多学者在已有新生血管抑制剂构效关系基础 上，根据目前对肿瘤诱导新生血管生成机制的研究成果，以酞胺哌啶酮为先导物 进行结构优化，并在优化后的分子骨架上引入相应的取代基，从而使所合成非肽 类化合物具有与RGD三肽相似的空间结构，使其具有强大的免疫调节作用或血管抑 制作用，同时尽可能减少副作用。目前，酞胺哌啶酮及其衍生物在治疗多发性骨 髓瘤方面有着明显的疗效，已经通过了FDA的审批，并且酞
12、胺哌啶酮已经成为复发 和难治多发性骨髓瘤标准治疗的一部分。但是，在治疗实体瘤、血液恶性肿瘤以 及其他炎性疾病方面，酞胺哌啶酮仍然是国内外的科研人员所热衷研究的目标。 近40年的应用和发展,现在酞胺哌啶酮已被确认为是有效的免疫调节剂和抗炎症药 物,可应用于艾滋病(AIDS)及某些癌症及多种自身免疫性疾病。 1.1.3 酞胺哌啶酮结构与物理性质 酞胺哌啶酮，化学名称为-酞胺哌啶酮(-N-phthalimidoglutarimid-e)， 是一种合成性谷氨酸衍生物，其中，哌啶二酮3-位碳原子是一个手性中心，它有 两种对映异构体：R-(+)-酞胺哌啶酮和S-(-)-酞胺哌啶酮。其结构式如图1-1： N
13、 NH O O O H N NH O O O H N NH O O O thalidomideR-(+)-thalidomideS-(-)-thalidomide 图1-1 酞胺哌啶酮及两种旋光异构体 Thd是一种白色固体粉末或晶体,分子式:C13H10N2O4,分子量:258.23；熔点: 269-274；水溶性:99。 第四章 结果与讨论 4.1 -肽酐亚氨基戊二酸酐 1 的合成 味精的成分主要是谷氨酸的单钠盐，价格比谷氨酸更便宜，将味精和邻苯二 甲酸酐混合均匀，然后慢慢加热。结果发现即使将反应温度升高到170180反 应物也没有液化的迹象。重复后面的操作，得不到化合物-肽酐亚氨基戊二酸酐
14、 1。再次提高反应温度，结果除了有部分碳化，还是没有期望的产物。由此看来， 味精虽然价格低廉，但无法替代谷氨酸。 4.2 -肽酐亚氨基-戊酰氨酸2 的合成 酸酐氨解反应放热剧烈，尤其是在反应的开始阶段，温度上升很快。推测温 度过高可能造成醇解副反应，通过控制通氨气的速度，冰浴，使温度在05。 化合物-肽酐亚氨基-戊酰氨酸2的收率明显上升,达到90.6%。 4.3 酞胺哌啶酮的合成 最后的关键反应是完成-肽酐亚氨基-戊酰氨酸2的环化，该反应比较 困难，文献报道的方法是直接加热反应物脱水。但通过尝试，发现此方法不仅收 率低，而且后处理很繁琐。N，N-羰基二咪唑(CDI)是很好的缩合试剂，早在二十
15、世纪六十年代就有人报道用CDI在二甲基甲酰胺中实现环化反应，反应收率低，而 且反应时间长达4天。醋酸酐也被用来做环化反应，结果不理想。 Muller等报道将溶剂改为四氢呋喃后得到很高的收率，并且后处理简单，由 于产物不溶于四氢呋喃，反应完成后直接过滤就可得到。重复该反应，没有得到 理想的结果。仔细研究操作发现，CDI对水很敏感，易吸水变坏，操作的过程中， 可能大量的CDI在反应前就失效了。快速称取CDI，减少其在空气中暴露的机会， 可提高试剂的效率。因CDI价格较高并且易吸水变坏，反应溶剂需干燥，并且回流 时间长达16h，采用另一种方法进行环化反应：先将-肽酐亚氨基-戊酰氨酸 2在甲醇溶液中与
16、二氯亚砜回流，生成甲酯，然后与p-TsOH 在甲苯中回流8h， 即完成反应。与前一种方法相比，虽然经两步反应才合成目标物酞胺哌啶酮，但 每一步反应的后处理都很简单。 4.4 酞胺哌啶酮的纯化 酞胺哌啶酮结构中含两个酰亚胺，在普通的有机溶剂中溶解性不好，所以重 结晶的溶剂的选择很重要。文献报道有四种方法：A.乙醇分步结晶；B.二氧六环 或吡啶结晶法；C.环己酮结晶或环己酮加活性碳结晶；D.用乙醇煮沸。由于酞胺 哌啶酮在乙醇中微溶，环己酮中溶解度也不大，若用这两种溶剂，结晶纯化时需 较大体积，且损失大，吡啶有难闻的气味。通过多次尝试，最终选用DMSO作为重 结晶的溶剂，酞胺哌啶酮经过重结晶后纯度达到99以上。 第五章 结论 以廉价的原料，改进路线合成了酞胺哌啶酮，并找到新的提纯方法，实验操 作简便，能实行大量生产。 将谷氨酸和邻苯二甲酸酐混合均匀，慢慢加热，当温度达到140时，反应混 合物慢慢熔化为一相，降温到50后
