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1、原发性中枢神经系统血管炎诊原发性中枢神经系统血管炎诊断和治疗中国专家共识断和治疗中国专家共识2017解读解读1 原发性中枢神经系统血管炎原发性中枢神经系统血管炎( (Primary angiitis of the Central Nervous System,PACNS; Primary angiitis of the Central Nervous System,PACNS; Primary Central Nervous System V Primary Central Nervous System Vasculitis,asculitis,PCNSVPCNSV):): 是主要局限于脑实质
2、、脊髓和软脑膜的中是主要局限于脑实质、脊髓和软脑膜的中小血管的罕见重度免疫炎性疾病。小血管的罕见重度免疫炎性疾病。2 19221922年，年，Harbitz Harbitz 首次报道了一种原因不明的血管炎；首次报道了一种原因不明的血管炎；19591959年，年，Cravioto Cravioto 和和 Feigin Feigin 将其称为孤立性中枢神经将其称为孤立性中枢神经系统血管炎，并作为一种独立疾病首次被提出；系统血管炎，并作为一种独立疾病首次被提出；19881988年，年，Calabrese Calabrese 和和 Mallek Mallek 系统报道了系统报道了8 8例该类疾病例该类
3、疾病病例，将其统一命名为病例，将其统一命名为PACNSPACNS，并系统地提出初步临床诊，并系统地提出初步临床诊断标准；断标准；20092009年，年，Birnbaum Birnbaum 和和 Hellmann Hellmann 对既往报道进行综述，对既往报道进行综述，并提出补充诊断标准；并提出补充诊断标准；20112011年，年，Hajj-AliHajj-Ali等依据临床表现、影像学检查及脑组织等依据临床表现、影像学检查及脑组织病理活检结果提出分类标准。病理活检结果提出分类标准。3 1 流行病学发病率及患病率不明,推算其发病率为2.4/106；女性患者稍多；可发生于任何年龄,40-60岁多发
4、,儿童偶见。4 2 临床表现头痛认知障碍持续性局灶神经功能缺损或脑卒中的相关表现5 2.1 头痛最常见症状，可见于PACNS患者的50%-60%；可能与血管炎本身、软脑膜炎性反应、颅内压增高、脑出血或梗死等血管事件有关；头痛的形式程度不一，常表现为亚急性、隐袭起病，少数可呈急性起病，进行性加重。6 2.2 脑血管事件可见于30%-50%的PACNS患者，呈急性起病；表现为多次发作的、累及不同供血区的多发梗死，或TIA，也可合并脑出血；可出现局灶神经功能缺损症状、包括锥体外系症状，恶心呕吐、眩晕、构音不清等。7 2.3 脑病表现主要包括癫痫发作、精神症状、意识或认知功能障碍、遗忘综合征等。2.4
5、 脊髓病表现后背疼痛、进行性截瘫、累及肢体及骶尾部的麻木感、尿便障碍等。8 3 辅助检查3.1 实验室检查 3.1.13.1.1血清学检查：血清学检查的主要目的在于排除潜在的相关疾血清学检查：血清学检查的主要目的在于排除潜在的相关疾病。少数病。少数PACNSPACNS可可ESRESR、CRPCRP轻度升高。若轻度升高。若ESRESR、CRPCRP升高明显或同时升高明显或同时伴有伴有ANCAANCA、ACLAACLA、狼疮抗凝物、血清补体、冷沉淀球蛋白等急性期、狼疮抗凝物、血清补体、冷沉淀球蛋白等急性期反应物明显升高，应考虑累及全身的感染或炎性反应过程、相关结反应物明显升高，应考虑累及全身的感染
6、或炎性反应过程、相关结缔组织病等继发性中枢神经系统血管炎。缔组织病等继发性中枢神经系统血管炎。3.1.2 CSF3.1.2 CSF：CSFCSF表现不具有特异性表现不具有特异性，但可用于排除感染和恶性病变但可用于排除感染和恶性病变PACNSPACNS患者通常无颅内压升高的征象患者通常无颅内压升高的征象，多表现为无菌性脑膜炎多表现为无菌性脑膜炎，患患者中约者中约90%“CSF90%“CSF的淋巴细胞数和蛋白水平可见轻或中度升高的淋巴细胞数和蛋白水平可见轻或中度升高，活检活检阳性者升高更明显阳性者升高更明显，偶尔可见寡克隆区带阳性偶尔可见寡克隆区带阳性、IgGIgG鞘内合成率增鞘内合成率增高高。9
7、 3.2 影像学检查血管管腔检查：血管管腔检查：DSADSA、MRAMRA、CTACTA、TCDTCD；血管管腔和管壁检查：高分辨磁共振成像（血管管腔和管壁检查：高分辨磁共振成像（HR-MRIHR-MRI）及黑血序列）及黑血序列（BB-MRIBB-MRI），辨析血管腔内部结构；），辨析血管腔内部结构；脑实质检查：脑实质检查：MRIMRI、CTCT、SPECTSPECT、PETPET。10 1/3-2/3头颅CT检查可显示不同程度的异常低密度信号影，约12%伴颅内出血；可表现为为脑实质、蛛网膜下腔、脑室高密度影；也可见深部白质钙化。3.2.1 CT11 12 受累血管管径小于2mm时，脑血管造影
8、常为阴性；大血管受累时，常表现为双侧大脑半球多发的血管节段性狭窄和狭窄后的扩张，呈串珠样；向心或偏心性管腔狭窄，边缘锐利的多发性闭塞；脊髓或脑血管的多发微动脉瘤；MRA检查所使用的场强多为1.5T或3.0T，其空间分辨率远低于DSA，仅能用于大中血管的评价；在高场强（7.0T）分辨率可达到120m，可用于评价更小的血管；灰度超声空间分辨率约0.1mm，可探及大、中血管改变，彩色多普勒超声可提供血流信息，可用于探测颅外动脉进行鉴别诊断。3.2.3 颅内血管检查13 3.3 组织活检3.3.1 3.3.1 组织病理分型组织病理分型肉芽肿性血管炎肉芽肿性血管炎淋巴细胞性血管炎淋巴细胞性血管炎坏死性血
9、管炎坏死性血管炎淀粉样蛋白相关性脑血管炎（淀粉样蛋白相关性脑血管炎（A A-related angitis ABRA-related angitis ABRA）14 最常见的病理类型，主要特征是以血管为中心的单核细胞浸润伴肉芽肿形成，肉芽肿可见于管壁全层，主要以淋巴细胞、噬细胞和浆细胞浸润为主，也可见朗格汉斯细胞和巨细胞浸润；次常见的病理类型，突出表现为血管周围大量淋巴细胞及少量浆细胞浸润，后期可出现血管壁的扭曲和破坏，脑实质内炎性反应并不明显；肉芽肿性肉芽肿性血管炎血管炎病情较重，预后较差，主要累及小肌性动脉，表现为血管壁急性炎性反应，透壁样血管坏死和内弹力层破坏，多伴有蛛网膜下腔出血；淋巴
10、细胞淋巴细胞性血管炎性血管炎占活检阳性PACNS的1/4，常为软脑膜、皮层小血管周围巨细胞、淋巴细胞浸润性炎性反应，淀粉样蛋白沉积，可伴肉芽肿形成，也可见局灶出血、纤维素样坏死、栓塞及再通。坏死性血坏死性血管炎管炎ABRA15 3.3.2 3.3.2 病理诊断标准病理诊断标准淋巴细胞炎性反应：脑实质、软硬膜血管周围,层以上淋巴细胞浸润；管壁改变，管壁模糊不清，内皮细胞明显可见；缺血改变噬神经细胞现象脑水肿除外其他诊断16 123456确诊确诊23456可能17 3.3.3 3.3.3 取材及注意事项取材及注意事项位于非优势侧的强化病灶为理想的活检部位,若病灶均为明确的神经功能区%可选择非病灶区
11、替代进行活检；$应选取病灶的中心部位,最好包括软硬脑膜或脊膜；缺乏脑实质病灶时，最好选非优势半球额颞叶取材，并应含有软硬脑膜及皮层。18 4 诊断标准病史或临床检查提示有神经功能缺损，通过多方面评价后仍不能用其他病变解释；由影像和/或病理证实的中枢神经系统血管炎性过程；临床标准临床标准无任何证据显示有系统性血管炎，或有任何证据显示血管炎为继发性。影像学和组影像学和组织学标准织学标准排除标准排除标准19 2009年年 Birnhaum和和Hellmann补充诊断标准补充诊断标准确诊的确诊的PACNS:PACNS:活检确诊的活检确诊的PACNS(PACNS(金标准金标准) )很可能的很可能的PAC
12、NS: A PACNS: A 缺乏活检资料缺乏活检资料; ; B B 血管造影、血管造影、MRIMRI、CTCT表现符合表现符合PACNSPACNS表现。表现。20 5 临床分型造影阳性型（中、大血管受累型）造影阳性型（中、大血管受累型）造影阴性型（小血管受累型）造影阴性型（小血管受累型）脊髓型脊髓型21 5.1 DSA阳性型5.1.1 根据受累血管大小根据受累血管大小颈内动脉、椎动脉、基底动脉、大脑前中后动脉近端；颅内动脉及次级分枝或更小血管；更常见双侧受累，持续性神经功能缺损或脑卒中，TIA，视野缺损等。近端血管近端血管受累型受累型远端血管远端血管受累型受累型22 5.1.2 根据临床表现
13、分亚型根据临床表现分亚型最常见的类型，可见于任何年龄，尤其多见于年轻人，多累及双侧大脑半球多血管不同供血区，MRI可见T2、DWI高信号，可通过磁共振灌注成像增加敏感度；亚急性起病，多见于女性，脑实质出血较SAH更常见，MRI可见颅内及脑膜强化病灶，DSA表现多符合血管炎改变且可表现为双侧多发大、中、小血管受累(病理表现多提示坏死性血管炎），对激素、免疫抑制剂反应好，病情稳定后需要维持治疗的比例低于非出血型脑梗死型脑梗死型预后最差,致死率高,较其他类型更常见下肢瘫痪或四肢瘫痪；造影多见双侧多发大血管受累，可见双侧皮层及皮层下多发梗死；活检阳性者表现为坏死性血管炎或肉芽肿型；一经诊断应当立刻静脉
14、甲泼尼龙冲击联合环磷酰胺进行强化治疗。颅内出血颅内出血型型快速进展快速进展型型23 5.2 DSA阴性型活检可见小血管肉芽肿性血管炎此型表现为隐袭起病的头痛、弥漫性或局灶性神经功能受损，90%伴无菌性脑膜炎；造影偶见血管壁破坏引起的多发动脉瘤形成，随自身修复可自行消失；MRI常表现为颅内单发或多发的占位病灶，常被误诊为颅内肿瘤；8%患者MRI可见软脑膜强化；有脑膜强化的患者常急性起病，与无脑膜强化患者相比，发病较晚，认知功能障碍更常见，治疗反应及预后相对较好。5.2.1 肉芽肿性24 主要见于儿童患者；可与肉芽肿性有相似的临床、影像及脑脊液表现；脑活检可见血管壁多克隆性淋巴细胞浸润，大部分以T
15、细胞为主，少数以B细胞为主；MRI可见脑室周围沿血管走行的线状强化，部分可见团块样病灶；此型发病较早，平均发病年龄37岁；癫痫发作较为多见，激素、免疫抑制剂联用效果较好，但复发率较高；复发及难治性患者可试用利妥昔单抗进行治疗。5.2.2 淋巴细胞性25 约占活检阳性患者的1/4；其中70%患者的APEO基因型为4/4，部分可检测到A1-42蛋白抗体阳性；此型发病较晚，常在70岁以后；多表现为急性起病的认知行为异常、局灶性神经功能缺损、癫痫及罕见类型的头痛；CSF蛋白升高较明显；头颅MRI常见脑膜强化、脑叶出血，梗死少见，29%出现团块样病灶，SWI相可见皮层与皮层下交界区的微出血；虽然大部分A
16、BRA的血管炎对激素治疗有一定反应，但由于其淀粉样血管病变对免疫抑制治疗无效，故该型预后不良。5.2.3 ABRA26 5.3 脊髓型此型约占PACNS的5%；脊髓受累可发生在脑部受累之前、之后，也可与之同时发生；单独脊髓受累罕见，脊髓受累以胸段常见；亚急性起病%表现为下肢进行性无力、远端麻木，尿便障碍；脊髓病变患者常预后不良。27 6 鉴别诊断DSA阳性可逆性脑血管收缩综合征早发颅内动脉粥样硬化纤维性肌发育不良烟雾病和烟雾综合征血管内淋巴瘤及淋巴细胞增殖性疾病放射性血管病28 MRI 阳性脑肿瘤（如血管内淋巴瘤、脑胶质瘤病）遗传病（如CADASIL）可逆后部白质脑病Susac综合征慢性高血压
17、（脑微出血）脱髓鞘疾病（MS、ADEM）29 系统免疫或感染性血管炎结缔组织病：神经白塞病、硬皮病、结节性多动脉炎、干燥综合征、抗心磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、系统性红斑狼疮等感染：病毒、细菌、梅毒螺旋体、弓形体等感染其他：高同型半胱氨酸血症、血小板性紫癜、卟啉病30 多发脑栓塞动脉粥样硬化性栓塞、心源性栓塞亚急性细菌性心内膜炎无菌性血栓性心内膜炎左房黏液瘤，其他心脏肿瘤抗心磷脂抗体综合征，其他高凝状态31 7 治疗7.1 一线治疗：急性期可予甲泼尼龙冲击治疗， 1g/d静脉点滴3-5d，或泼尼松按体质量1mg/(kg.d)，最大剂量（80mg/d）口服治疗1周若反应较好，可以泼尼松口服逐渐
18、减量序贯治疗；序贯治疗期限为2-3个月(如减量过程中症状加重，可将剂量提高至之前有效的最低剂量，待症状稳定后再次尝试减量；诊疗过程中应注意预防感染、骨质疏松等并发症。32 对于病情较重的患者，可加用环磷酰胺按体质量,2mg/(kg.d)口服或每个月1g/m2,体表面积静脉使用，用药期间每2周检查1次全血细胞计数，并注意预防卡氏肺孢子菌肺炎感染；维持3-6个月稳定缓解后可换用低毒性免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯继续6-12个月的维持治疗；由于甲氨蝶呤毒性较高，不建议用于治疗PACNS；启动治疗4个月后应进行疗效评价，如无缓解，应考虑终止一线治疗并改用其他治疗方案。33 7.2 二线治疗二线治
19、疗药物包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等毒性较低的免疫抑制剂；造影阴性、活检阳性、MRI可见脑膜明显强化的小血管受累型PACNS预后较好，可选用该类药物进行治疗；吗替麦考酚酯可用于PACNS的初发、再发治疗及维持治疗，也适用于难治性或儿童型PACNS可在维持治疗期发挥激素减量效应；34 与环磷酰胺相比，缓解率较高，不良反应及毒性作用较小，主要为白细胞减低。用法：吗替麦考酚酯诱导缓解及维持缓解均为1-2g/d；硫唑嘌呤也常用于激素减量过程中免疫抑制治疗，用法：2-3mg/(kg.d)，（级推荐），9-12个月可见症状改善。35 7.3 三线治疗三线治疗药物主要是肿瘤坏死因子拮抗剂（anti-TNF-
20、）或利妥昔单抗等生物制剂；出现以下情况可考虑使用： 一线、二线治疗均无效或不耐受，（C级推荐） 神经功能缺损持续不缓解或继续进展并由MRI证实 使用足量激素及免疫抑制剂治疗仍复发2次以上； 激素一旦减至7.5mg即复发；36 英夫利昔单抗按体质量5mg/kg单次使用；伊纳西普25mg每周2次，之后按体质量25mg/(kg.周)，连用8个月；利妥昔单抗用于淋巴细胞性PACNS效果较好，使用方法：每次1g，第一次给药14d后给予第二次，共两次，或每周给药375mg/m2体表面积，每6-9个月连用2周使用利妥昔单抗作为一线治疗方案(使用生物制剂过程中应注意感染、肿瘤等并发症。37 7 预后总体预后较差，约有1/4-1/3 复发，死亡率6%-15%，多死于脑梗死；预后与具体类型有关，中、大血管受累型中的快速进展型预后最差，脊髓受累型亦预后不良；小血管受累型中肉芽肿型对一线或二线药物治疗反应好，但容易复发，频繁复发者（至少1年复发1-2次）可能需要三线治疗；淋巴细胞型，ABRA型预后相对较好(早期诊断并开始激素、免疫抑制治疗可明显改善预后；可通过MRI监测疾病活动性，初始治疗后每4-6周复查MRI，药物减量期应每3-4个月复查MRI以了解有无无症状的疾病进展，新病灶或新症状的出现往往提示疾病仍在活动。38
