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1、宫颈宫颈HPVHPV感染感染 与宫颈癌的相关性研究 解放军第474医院 张和平 著名影视演员李媛媛于2002年10月20日9 时40分在北京病逝，终年41岁 在2003年梅艳芳患宫颈癌后 主要内容 1.什么是宫颈癌？ 2.关于HPV. 3.宫颈病变与HPV感染有什么关系？ 4.宫颈癌筛查指南. 5.几种筛查方法介绍. 6.如何预防宫颈癌？ 什么是宫颈癌？ 什么是宫颈癌？ 子宫颈癌又称宫颈侵润癌，简称宫颈癌 ，由癌前病变逐步发展而来的。是目前唯 一病因明确、可以预防的恶性肿瘤。 宫颈癌现状 l女性第二大常见恶性肿瘤. l全世界每年新发病例数为56.5万. l在发展中国家宫颈癌的发生率为发达国家6
2、倍， 有50%的病例发生在中国和印度. l中国每年新发病例为18.15万. l中国每年有3万多的妇女死于宫颈癌. l沙眼衣原体、单纯疱疹病毒II型、滴虫等病原体 的感染在高危HPV感染导致宫颈癌的发病过程中 有协同作用。 宫颈癌的症状 （1）阴道流血 早期多为接触性出血； 中晚期为不规则阴道流血。 年轻患者也可表现为经期延长、经量增多； 老年患者常为绝经后不规则阴道流血。 （2）阴道排液 多数患者有阴道排液，液体为白色或血性，可稀薄如水样 或米泔状，或有腥臭。 晚期患者因癌组织坏死伴感染，可有大量米汤样或脓性恶 臭白带。 （3）晚期症状 根据癌灶累及范围出现不同的继发性症状。如尿频、尿急 、便
3、秘、下肢肿痛等； 癌肿压迫或累及输尿管时，可引起输尿管梗阻、肾盂积水 及尿毒症； 晚期可有贫血、恶病质等全身衰竭症状。 HPV (human papillomavirus , 人乳头瘤病毒) 2008年诺贝尔生理学或医学奖 瑞典卡罗林斯卡医学院10月6日宣布，将2008年诺贝尔生理学或医 学奖授予德国科学家哈拉尔德楚尔豪森（右）及两名法国科学家弗 朗索瓦丝巴尔西诺西（左）和吕克蒙塔尼（中）。这是三名诺贝 尔奖得主，他们用了十多年时间发现：宫颈癌的病原体是HPV。 HPV定义 HPV 即 人乳头瘤病毒. 是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属. 引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。 形成寻常疣、
4、生殖器疣（尖锐湿疣）等症状。 也引起宫颈癌、肛门癌等。 宫颈湿疣 CIN 3（宫颈上皮内瘤变） HPV分型与感染 皮肤低危型：包括HPV1、2、3、4、7、10、12、15 等与寻常疣、扁平疣、跖疣等相关； 皮肤高危型：包括HPV5,8，14，,17,20,36,38与疣 状表皮发育不良有关，其他还与可能HPV感染有关 的恶性肿瘤包括：外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前 列腺癌、膀胱癌； 黏膜低危型:如HPV-6，11，13，32，34，40，42， 43，44，53，54等与感染生殖器、肛门、口咽部 、食道黏膜； 黏膜高危型:HPV-16、18、30、31、33、35、39与宫 颈癌、直肠癌、口腔癌
5、、扁桃体癌等。 电镜下HPV 双链DNA,无包膜病毒 环状DNA，约8Kb 病毒颗粒直径为50 55nm 依靠宿主细胞进行复 制、转录和翻译 对宿主和组织有特异 性 HPV感染 l约1030成人感染HPV,性活跃人群甚至更高 （5080）. l好发年龄20-29岁(40%). l潜伏期: 3 周 8 月(平均 2.8 月). HPV感染途径 nHPV感染途径 主要为性传播和皮肤接触传播 n HPV感染部位 复层鳞状上皮：宫颈、外生殖器、肛周、喉、食道 n HPV感染的临床过程 潜伏感染亚临床感染临床型感染 HPV感染途径 性接触传播 丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危 险增加9倍，相同的
6、HPV亚型可以在性伴侣中检出，与此相 反，处女通常是检测不到HPV感染. 直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式. 母婴传播 母亲生殖道的HPV感染也可以传播至她们的婴 儿的口腔中. 以HPV感染为主要病因在各种癌 症中所占的比例 HPV 感染例数 总病 例数 宫颈 咽 肛门 口腔 喉 外阴 阴茎 每年病例数 0100,000 200,000 300,000 400,000500,000 宫颈病变与HPV感染关系 HPV 感染 HPV 感染清除 8-24 月 宫颈 上皮内 瘤样病变 晚期 宫颈癌 10-15年 早期 宫颈癌 基底膜 宫颈癌的自然史 宫颈癌新观念感染性疾病 HPV现患率与宫颈癌发病
7、率的关系 10-15年 HPV 癌 HPV致宫颈癌机理图式 HPV感染 持续HPV感染细胞分化 异常CIN 高度 CIN 宫颈癌 辅助致癌剂 免疫因素 CIN 宫颈 癌前 病变 宫颈上皮内瘤样病变（CIN） 也叫宫颈癌前病变（CIN），即包括宫颈非典型增 生和宫颈原位癌。两者的上皮变化性质相同，程 度不同。 CIN的外表可以是正常的，但细胞学或组织学检查 有了异常增殖的改变，既具有上皮细胞的异型性 ，又保持一定的分化能力。 CIN有双相发展的可能性，尽管有一部分患者CIN 病变可自然消退或逆转，但CIN发展为侵润癌为正 常情况的7倍。 宮颈癌病程演变缓慢 Normal CIN 1 轻度子宮颈上
8、皮内赘瘤 ，轻度鱗狀上皮内病变 CIN 2,3中,重度子宮颈上皮內赘瘤 ，重度鱗狀上皮內病变 宫颈癌前病变(CIN)分类 Normal CIN 1CIN 2CIN 3 Basal cell layer 宫颈细胞学 CIN：CIN2,3是宫颈鳞状上皮的癌前病变. LSIL：低度鳞状上皮内病变. HSIL：鳞状上皮内高度病变. CIN3每年进展为宫颈浸润癌的几率为1-2%. CIN3充分治疗后的妇女30年宫颈癌风险为0.7%. LSIL 大多数消退，仅少数继续进展，而 HSIL 往往伴有 高危型 HPV 感染，更容易发展为癌； SIL 发展为癌的时间长达数年至 20 年. 宫颈细胞学异常不等同于组
9、织学异常 LSILCIN1 HSILCIN2，3 CIN3 宮颈上皮內赘瘤 CIN2,3宫颈破坏性治疗 病灶较小且位于宫颈表面的CIN2，3 治疗. 术前须除外宫颈浸润癌. 治疗前应充分告知其对未来妊娠的影 响. 包括宫颈冷冻、激光、电凝治疗等. 宮颈癌难治愈 对中晚期宫颈癌的化疗、放疗和手术治疗效果不理 想。 宫颈癌的复发率较高. 治疗费用昂贵. 我国中晚期宫颈癌治疗的费用每人平均在6万人民币 左右。 天使 也 发愁 根据病毒致癌性大小分为两型： 低危型HPV(非癌相关型，LRHPV) 高危型HPV（癌相关型，HRHPV:HPV16 、HPV18 ） HPV感染是引起宫颈癌的主要病因 99%
10、的宫颈癌HPV阳性，主要HPV16 、HPV18 ( 约占70%） 1Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802 2Matsukura M, et al. Int J Cancer 1995; 61:13-22 HPV分型及致癌性 低危型HPV(LRHPV) 低危型HPV：包括HPV6、11、42、43等. 临床常见生殖道疣等良性病变常由低危型HPV引起 ，其中最常见的是HPV-6，HPV-11( 90 %). 感染LRHPV，也会有CIN -I 和CIN- II. LRHPV 宫颈癌少见 . 高危型HPV（HRHPV） 高危亚型：
11、16、18、31、33、35、39、 45、51、52、56、58、59、68. 16、18亚型与70%宫颈浸润癌、50%宫颈 癌前病变相关. HPV与宫颈癌关系 n HPV感染是引起宫颈癌的必要条件，没有HPV感染就不会患 宫颈癌。 n HPV-DNA 的拷贝数（载量）并不与疾病进展直接相关。 n 只有持续的高危型HPV 感染才会增加宫颈癌的风险。 n 宫颈癌是一种感染性疾病，预防HPV感染就可以预防宫颈 癌。 什么人应该检查HPV感染 任何有三年以上性行为妇女。 21岁以上有性行为的妇女均。 高危妇女（定义为有多个性伴侣、性生活过早、 HIV/HPV感染、免疫功能低下、卫生条件差、性保 健
12、知识缺乏的妇女）。 对决定要妊娠的妇女。 爱人患过性病的妇女。 宫颈癌筛查指南 -中国癌症研究基金会 n 筛查对象： 三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女 n 起始年龄： 经济发达地区：25-30岁 经济欠发达地区：35-40岁 高危人群：起始年龄应相应提前 n 终止年龄: 65岁以上危险性极低 宫颈癌筛查及早诊早治指南 -中国癌症研究基金会 n 筛查间隔 每年一次细胞学筛查，连续2次正常可改至3年 连续2次HPV和细胞学正常可延至5-8年. 筛查重点放在高危人群而不是筛查次数 n 随访对象 细胞学低度鳞状上皮内病变(LSIL)、组织学CIN “特殊职业”人群、30岁以上高危HPV感染者至
13、少每半年一 次,尤其是细胞学. 常见宫颈癌筛查方法 n传统巴氏涂片 n液基细胞学检查 nHPV DNA 检测 n阴道镜检查 n肉眼检查 HPV DNA 检测特点 HPV 感染是宫颈癌的主要病因 HPV DNA 检测利用分子生物学手段： 灵敏度高， 特异性好， 重复性好， 受人为因素少，结果客观可靠 HPV DNA 检测的阴性预测值达99%以上 HC-II （核酸杂交检测） l 原理：在分子水平采用基因杂交-化学发光-信号放大的 检测技术 l 高危型：13种：16、 18、 31、 33、 35、 39、 45 51、 52、 56、 58、 59、 68型 l 低危型：5种：6、 11、 42
14、、 43、44型 唯一获美国FDA认证可用于临床的HPV DNA检测技术,已获欧 洲CE及中国SDA认证 计算机 判读 15 min后 DNA- RNA 杂交 60 min 抗体 捕获 60 min 化学发 光检测 30 min DNA 分解 45 min HC-II 基本原理与实验步骤图示 原理是利用对抗体捕获信号的放大和化学发光信号的检测 HC2-HPVHC2-HPV检测的特点检测的特点 l 检测方法简单且效率高： 高危HPV检测敏感度高（98%）， 高的阴性预测值（99%） 有统一的临床判定标准（1.0pg/ml为阳性）,重复性好 操作不受采集样本的影响，不受操作环境的误差影响 l 检测
15、范围：可同时检测13种高危型 标本采集要求 1检查前准备：三天内不要做阴道冲洗或使用阴 道内药物；24小时内不要有性生活；非月经期做 检查 2采样步骤：放置阴道张开器，用专用小刷子置 于宫颈口与黏膜交界处逆时针转三圈，停留10秒 ；将小刷子放于专用试管中，折断多余部分；盖 上盖子，可见小刷子存放于试管中 3标本在室温可保存二周，在4可保存三年 子宫颈癌的预防 什么药物能有效清除HPV,预防宫颈癌？ 什么药物能预防宫颈癌，可以广泛使用？ 干扰素抗病毒作用机理 干扰素 同种细胞受体 促进细胞 毒性T淋巴 细胞增殖 激活NK 细胞杀 伤活性 增强巨噬 细胞吞噬 能力 促进免疫应答 抑制病毒复制 清除
16、病毒 增强免疫能力 阻止病毒侵袭 抗病毒蛋白 2-5A合成酶磷酸二酯酶蛋白激酶 病毒mRNA 降解 病毒蛋白 翻译抑制 病毒蛋白合 成起始受阻 体外抗病毒作用-抗(巨细胞病毒)HCMV 干扰素栓剂体外对 HCMV病毒有很强 的抑制作用。 体外抗病毒作用-抗单纯疱疹病毒(HSV1和HSV2) 抗HSV1和HSV2的敏感实验 干扰素栓剂体外对两种病毒均有较强 的抑制作用，但对HSV2敏感性高于 HSV1。 干扰素栓剂临床应用优势 剂型设计合理，直接作用于病变部位，局部浓度高。 注射剂每次需要100到300万单位，而栓剂局部用药，剂 量较注射剂低，价格更便宜。 栓剂中的干扰素缓慢释放，作用时间持久，能充分发挥干 扰素的抗病毒作用。 局部用药，可遵医嘱在
