胰岛素抵抗的治疗

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1、1 胰岛素抵抗的治疗 大连医科大学附属第一医院 内分泌科 杜建玲 2 胰岛素抵抗概述 u胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是一种病理生理状态 u指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低 (正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态) u外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低，脂解作用增强 u肝Glu产生及输出增加，在糖负荷时对Glu的摄取减少 3 IR 的临床意义 uIR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程，由单纯IR IGT T2DM 早期、后期 uIR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身，称为 IR综合征(X 综合征、代谢综合征) uIR还见于多种生理状态及疾

2、病 v 妊娠、多囊卵巢综合征 v 单基因病如Ins受体基因突变 v 一些内分泌病，如肢端肥大症、库欣综合征 v 一些遗传综合征 4 治疗IR的重要意义 u预防、治疗T2DM u预防、治疗代谢综合征 u改善糖、脂代谢 u改善胰岛B细胞功能 u减少心血管并发症的发生率及病死率 5 IR治疗的原则和方法 u基础治疗：改良生活方式， 健康合理饮食、降低超常的体重， 适于身体情况的持久体育锻炼。 u药物治疗： v PPARr激活剂-格列酮类：罗格列酮、匹格列 酮 主要改善外周胰岛素抵抗。 v 双胍类：二甲双胍，主要降低肝糖输出。 v 血管紧张素转化酶抑制剂 ( ACEI )。 6 噻唑烷二酮类(格列酮类

3、) u提高Ins敏感性，可用来治疗T2DM的药物 u于DM动物模型可减轻IR、改善糖代谢 u由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应， 故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应 u经过多年的临床前实验研究，最早进行临床开发研究者为曲 格列酮(Troglitazone, TRG)，随后用于临床者为罗格列酮 (Rosiglitazone, RSG)、吡格列酮(Pioglitazone, PIO) 7 uTRG用于临床后，对T2DM有效，可降血糖，用量较 大时可降血脂。 u观察到此药可损肝，在批准上市前安慰剂对照临床试 验中，较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕见 的可逆性

4、黄疸患者。 u上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭，有作 肝移植幸存及死亡的报道。 u继欧洲停用TRG后，美国也于2000年3月停用，由于 此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作用 更强、肝毒性低的RSG及PIO。 u在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（RSG）及吡 格列酮（PIO）。 8 格列酮类的作用机制 u格列酮类的作用靶点为：过氧化物酶增殖体激活物受 体(过氧化物酶体增殖活化受体，PPARs) uPPARs属激素核受体超家族成员，是由配体激活的核 转录因子 u有PPAR、PPAR、PPAR三种亚型 u格列酮类的靶点为PPARr u不同TZD与PPARr的亲和力不同，形成的T

5、ZD-PPARr复 合体的空间构型亦有差异，其调控的靶基因亦不完全相 同 9 TZDs激活PPARr的过程 uTZDs激活靶组织中PPARr uPPARr与维甲酸类受体(视黄醛X受体，RXR)形成异二 聚体 u后者与靶基因启动子区的PPAR反应元件(PPREs)结合 u在无配体情况下募集共抑制因子(corepressors)，对 转录起抑制作用 u当TZDs与PPARr结合并使其构型发生改变时，共抑制 因子解离，转而募集共激活因子(coactivors)，PPARr 由转录抑制型转变为转录激活型 u调控靶基因转录（脂蛋白脂酶、葡萄糖转运子-4等） u多种PRO合成，参与Glu转运和利用以及脂代

6、谢过程 10 PPAR激活后调控特定基因的表达 共抑制因子 SMAR, NcoR等 共激活因子 SRC-1, CBP等 被调控的基因(coding sequence) PPAR TZD RXR retinoic AGGTCA X AGGTCA LPL, PEPCK, aP2PI3K, GLUT-4 PPRE (DR-1) 11 TZDs加强Ins信号转导 u增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达 u阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进Ins 受体底物-1 (IRS-1)的磷酸化 u增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇-3激酶 (PI-3 K) 的调节亚基(p 85 9I-3K)的表达 u加强C

7、b1相关蛋白(CAP)基因的表达 uCAP为一既能与cCb1，又能与Ins受体相互作用的信号 蛋白，参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物)的酪氨 酸磷酸化，在Ins信号转导中发挥重要作用 uCAP为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr敏感 基因 12 TZDs调控脂肪细胞所产生的激素、细胞因子 u下调瘦素(Leptin)的表达。瘦素作用： v 脂肪细胞：刺激脂肪分解 v 胰岛B细胞：抑制Ins表达和分泌 v 影响Ins信号转导，参与IR的形成 u下调TNF表达。TNF 作用： v 直接干扰Ins早期信号转导 v 抑制脂肪合成，增加脂肪分解 v 抑制GLUT-4的表达 v 增加PA

8、I-1的分泌 u减少PAI-1的分泌 v PAI-1升高为IR的特征之一 v PAI-1增加患心血管疾病的危险性 13 TZDs增强外周组织对Glu的转运 uTZDs提高Glu转运子-4 (GLUT-4)的含量及活性 u可为TZDs的直接作用，或代谢改善的结果 TZD改善胰岛B细胞功能 u于T2DM病人，使血Ins、CP、Pro-Ins下降 u于Zucker肥胖DM鼠，可增加胰岛面积、B细胞数量和 Ins含量，而二甲双胍无此作用 14 格列酮类的临床效果 15 (一)改善糖代谢 uRSG每日4 mg或8 mg，1次服或分2次服，PIO每日1545 mg，1次服，可明显改善T2DM患者FBG、P

9、BG及HbA1c u大剂量效果较小剂量更显著，FBG及HbA1c愈高者，治疗后改 善程度愈明显，HbA1c平均下降约1.5 % uTZD的抗DM作用较传统SU类持久，一项RSG(每日8 mg)与格 列本脲(GB)(按需调整剂量)对比研究中，GB组FBG下降较RSG 组迅速，前者于8周、后者于16周达最佳效果，二组下降程度相 仿，但GB组于38周、52周时FBG逐渐回升，而RSG组效果一直 维持，至52周时，RSG组FBG低于GB组 16 (一)改善糖代谢 u600余例用RSG患者随访至2年，170余例随访至2.5 年，FBG仍维持原状而未回升 u按UKPDS经验，SU类(格列本脲、氯磺丙脲)及

10、二甲 双胍治疗第一年FBG下降最显著，第2年起即逐步回升 ，于第6年回复到治前水平，RSG降FBG疗效可维持至 22.5年，提示TZD类的抗DM作用可能较为持久 u对于肥胖的及不肥胖的T2DM患者，TZD皆有效，对 于老年患者也适用 17 (二)减轻IR，改善B细胞功能 1、Glu-Ins钳夹试验 u于T2DM患者用RSG(14例，每日8 mg)及安慰剂(17 例)治疗前后所作Glu钳夹试验的结果显示，RSG组治疗 后Ins敏感性提高了78 %，而安慰剂组不变 u另一项PIO 45 mg /日13例，4个月后肝Glu产生率降 低( p 0.05)，总Glu处置率提高(p 0.01)，而安慰剂

11、组(6例)皆无显著变化 u以上结果说明TZDs治疗后Ins对外周组织及肝的敏感 性皆提高 18 19 2、治疗前后血浆Ins、CP、Pro-Ins浓度变化 uT2DM时，血中Ins前体：Pro-Ins及3233裂解Pro- Ins增高，其与Ins比率高于正常人，表明患者胰岛B细 胞功能发生障碍，未经完全修饰的Ins前体物释放增多 u经RSG治疗52周后，血浆Ins、CP较治前下降，Prp- Ins及3233裂解Pro-Ins皆降低，其下降程度超过Ins； 而对照的格列本脲组血浆Ins、Pro-Ins较治前皆上升 20 u以上结果提示经RSG治疗后，Ins敏感性提高，B细胞 分泌Ins的负担减轻

12、，功能障碍(释放未成熟的前体物)亦 好转 u呈高度IR的动物DM模型：雌性C57b1 / ksJ db / db小 鼠，在饲料中加入RSG后、1周、4周血糖降低，4周时 血浆及胰腺中Ins皆较对照DM小鼠为低，证实RSG明显 改善IR，使高血糖下降，并提示药物对胰岛B细胞有保 护作用 21 3、稳态模型评价法(HOMA) u根据RSG治疗前后(26周)FBG及Ins测定，按HOMA 计算: uIR: (空腹Ins(mU/ml)FBG(mmol/L) / 22.5)及 uB细胞功能BCF: (空腹Ins(mU / ml)20 / FBG(mmol/L)-3.5) u结果IR及B细胞功能皆有显著改

13、善 u此种效果在联合应用二甲双胍或SU时也可显示出来 22 23 24 (四)其他作用 1、对血脂的影响 u用RSG治疗后，HDL-C逐渐上升，总胆固醇(TC)及LDL-C亦上升 ，LDL-C / HDL-C比值保持无明显变化，至52周时及以后二者比 值稍降低 u甘油三酯(TG)介于200400 mg/dl者，治后无显著性变化，而 高于400 mg/dl者有下降 uPIO治疗后，HDL-C明显上升，TG明显下降，TC及LDL-C无明显 变化，在合用二甲双胍或SU时，对血脂的有利影响仍然存在 25 2、血浆游离脂肪酸降低 u游离脂肪酸(FFA)在IR的发生、加重上起重要作用 u一项RSG与格列本

14、脲(GB)对比研究中，26周、52周 时GB组FFA较基线值分别降低2.4 %和4.7 %，而 RSG(8 mg / 日)组分别降低20.8 %和21.5 %，说明TZD 的效果主要为直接降低FFA，而非继发于糖代谢的改善 u此种效果对提高Ins敏感性及改善B细胞分泌Ins功能 有利 26 3、对尿白蛋白排泄量（UAE）的影响 uT2DM中UAE增多反映血管受损，经膜的通透性发生改变，预示 心血管病变及肾病变的风险增加 u高血糖为尿白蛋白增多的原因之一，一项RSG与格列本脲(GB) 对比，疗程52周的研究显示，RSG组尿白蛋白排量下降较GB组显 著，尿微量白蛋白转为正常的例数也明显较多 u另2

15、组研究得出相近的结果，提示RSG除了使糖代谢改善，减少 尿白蛋白排量外，可能对血管有直接的有利影响，可望降低心血 管及肾病变的风险 27 格列酮类的安全性及注意事项 (一)对肝功能影响 u在RSG以及PIO与安慰剂对比试验中，两种药物组ALT升至正常高限3倍以上 者皆与安慰剂者相仿：RSG 0.17 % (6/3455)，安慰剂0.18 % (1/561)，PIO 0.26 % (4/1526)，安慰剂0.25 (2/793) u在离体肝细胞毒性研究中，TRG 20 mol/L显示肝毒性，而 RSG100mol/L无明显肝毒性，而治疗用量RSG仅为TRG的1-2%。按目前资料 RSG、PIO对

16、肝不利影响明显低于TRG，但由于毕竟同属TZD类，因而仍应慎重 对待，用药前必须测肝功，转氨酶升高大于正常高限2.53倍者禁用，介于 正常及2.5倍者查明原因，有肝病临床症状者不用，无症状者在密切观察下必 要时慎用 u用药过程中第1年每2月查肝功，以后亦定期复查，如ALT大于正常高限2.5- 3倍即停药，如仅轻度上升应密切观察，有疑问时即停用 28 (二)与血浆容量增加有关的副反应 u使用RSG及PIO后，血浆容量可稍增加，使血红蛋白及血球压积 轻度降低，多发生于用药412周，以后即保持相对稳定 u水肿及贫血的发生率于TZD组高于安慰剂，水肿：RSG 4.8 %比 1.3 %，PIO 4.8 %比1.2 %；贫血：RSG 1.9 %比0.7 %，PIO 1.0 %比0.0 % u于临床前动物试验中，各种TZD大剂量皆引起血浆容量增高， 心脏负荷增加、肥大 u临床试验中，用RSG、PIO患者经1年观察，心超声检查未显示 心脏结构及功能改变 u对有心功能不全者，按程度禁用或慎用TZDs 29 (三)体重变化 u用TZDs治疗后，体