慢性乙型肝炎的治疗汇编

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1、慢性乙型肝炎的 现代临床治疗 威海市中医院 刘志勇 一、乙肝病毒（HBV）感染现状 HBV感染是一个严重的公共卫生问题， 呈全球性分布，60亿人口中约20亿人曾 感染过HBV，目前全球慢性带毒者约3.5 4亿，亚洲地区约2.5亿，我国约1.2亿 。慢性带毒者约1525最终将死于与 HBV感染相关的肝病（如肝硬化、重肝 、肝癌等）。 据世界卫生组织报告，全球每年约100万 人死于HBV感染相关疾病。 我国属于HBV高地方性流行区。 一般人群中HbsAg阳性率为9.09（95 年资料），全国人口中HBV感染率为 57.63（95年资料）。 在接种过乙肝疫苗人群中HbsAg阳性率 为4.5，未接种过

2、乙肝疫苗人群中则为 9.51。 我国现症慢性乙肝患者约为3000万人， 每年死于与乙肝相关疾病约30万人。 在我国，导致肝硬化和肝癌的原发疾病主 要为乙型肝炎。慢性乙肝给国家带来了沉 重的经济负担。据一项疾病经济学调查表 明：我国目前各类乙肝病人每年平均医疗 费用如下： 慢性乙肝： 20477元 代偿期肝硬化： 36323元 失代偿期肝硬化：36757元 肝细胞癌： 38267元 按此计算，我国每年因慢性乙肝（包括 肝硬化，肝癌）直接经济损失约9000亿 人民币。 亚太地区资料显示：慢性乙肝发 展为肝硬化的年发生率约2.4 ，而肝硬化发展为肝癌（HCC） 的年发生率约36。 二、乙肝病毒的感染

3、过程与转归 亚太地区约一半以上的慢性HBV感染系 母婴传播所致，这些新生儿期感染者约 90可发展为慢性感染；儿童期感染者 约2030会发展为慢性感染；而成人 期HBV感染则9095可自然缓解达到 康复，慢性化率不超过10。（见下图 示） 成人期90 95康 复 稳定代偿性 急性HBV 感染 慢性乙 肝 肝癌死亡肝硬 化 新生儿期 90慢性 携带 5年12 25进展 5年20 23失代 偿性 3050年 幼龄感染 90慢性化10清除 非活动性携带HBeAg（ ） 慢性肝炎HBeAg/ 40肝硬化 我国人群感染HBV转归（见图示） （治疗重点） 成年感染 急性肝炎1爆发性肝炎（重症肝炎） 9095

4、清除510慢性感染 非活动性携带 HBeAg（） 慢性肝炎HBeAg / 1520肝硬化 （治疗重点） 三、慢性乙肝的治疗目标、药物 及策略 （一）慢性乙肝的现代治疗原则： 关键是抗病毒治疗，只要有适应证，且条件允 许，就应进行规范的抗病毒治疗。如果不进行 抗病毒治疗，将有1525的患者最终将进展 为肝硬化和肝癌。通过长期抗病毒治疗，可使 HBV-DNA下降，HbeAg血清转换，AUT复常 和肝组织学改善，其中极少数患者还有可能获 得HbsAg血清转换和CCCDNA消失而最终痊愈 。因此，对于病情活动、HBV复制活跃的慢性 乙肝患者应积极进行长期的抗病毒治疗。 （二）慢性乙肝的治疗目标 即是最

5、大限度地长期抑制或消除 HBV、减轻肝细胞炎症坏死及肝纤 维化、延缓和阻止疾病进展，减少 和防止肝脏失代偿、肝硬化及肝癌 的发生，从而改善生活质量和延长 存活时间。 （三）目前有效的治疗药物 主分为两大类： （1）干扰素类免疫调节剂，包括普通的 常规干扰素（IFN）和长效的聚乙二醇 化IFN2a（或2b）； （2）核苷酸类抗HBV药：拉米夫定、阿 德福韦酯和恩替卡韦。1胸腺肽虽在大 部分亚洲国家上市，但确实效果有待证 实，尚未被欧美等主要国家批准。 干扰素：主要介绍一下临床特点 (1)常规干扰素： 具有间接抗病毒和免疫调节双重作用。 就干扰素治疗慢性乙肝的作用而言，抗 病毒是次要的，提高免疫功

6、能是主要的 。干扰素治疗慢性乙肝12个月（1年）结 束后，完全应答率为4060，持久应 答率2040，而在完全应答者中80 90可持续应答（5年随访资料）。 国外有资料报道，治疗结束后 HbsAg阴转率为2565，但亚洲 地区患者极少转阴，因母婴传播者 为多，免疫反应低下，ALT水平低， 免疫调节剂效果较差。 干扰素治疗适应症一般为 治疗前ALT水平25ULN; HBeAg(+).HBV-DNA105108; 女性；病程短，非母婴传播； 年龄较轻；无肝硬化； 无HCV（丙肝）、HDV（丁肝）或HIV合并 感染； 无精神病史及自身免疫性疾病等； 对治疗依从性好。 以上适应症很重要，否则效差，应严

7、格掌握。 由于上述限制，有文献报告称，在亚太 地区国家中，干扰素治疗仅适用于约 25的慢性乙肝患者，且对最需要治 疗的进展性肝硬化患者却禁忌使用。另 外，干扰素给药不方便，又有许多不良 反应，且价格较贵，不能长期治疗，疗 效与核苷类药物相似，故相比之下，核 苷类抗病毒药的临床优越性则更被广大 肝病学界所认可。 （2）聚乙二醇化干扰素（ PegIFN）2a或2b 即长效干扰素 药物的血浆半衰期较长，从而抑制病毒 效果更好，又不增加毒性（不良反应与 常规IFN相似）。由于其应答更好，又不 增加毒性以及每周仅注射1次的特点， PegIFN在慢性乙肝的治疗中将取代常规 IFN。实际在临床应用中，Peg

8、IFN在 治疗慢性丙肝方面已取代了常规干扰素 。（PegIFN2a 180g/w共48周）。 2.核苷酸类似物 为直接的抗HBV药。 目前使用的为第二代核苷酸类似物药物 ，主要有：拉米夫定、阿德福韦酯和恩 替卡韦。 近10年来，在慢性乙肝的抗病毒治疗方 面取得了重大进展。特别是核苷类药物 的不断研发上市，以其确切的抗病毒疗 效，几乎可以说使慢性乙肝的治疗取得 了实质性的进展。从拉米夫定到阿德福 韦，为核苷类抗病毒药的耐药变异问题 也提供了出路，使一些谈“变异”而色 变的患者终于也露出了放心的微笑。核 苷类抗病毒药的不断问世极大地推动了 慢性乙肝的治疗进程，标志着慢性乙肝 的治疗目前已进入了核苷

9、类抗病毒药的 治疗时代。 但是，抗病毒药只是抑制病毒复制，并非杀灭 （清除）病毒，并不能够一劳永逸地解决慢性 乙肝的持续性感染问题，并且还存在长期用药 的耐药性以及停药反跳等问题，故在开始治疗 前应该审慎负责的考虑治疗的必要性，以及其 它可能出现的问题，对病人及病情做全面评估 。一旦决定治疗，在当前药物所能达到的有限 治疗水平下，则必须有清晰的、规范的、符合 实际的、长期有效的抗病毒治疗方案和策略， 对长期抗病毒治疗的效果及可能产生的耐药性 作出早期预测，并及时或事先调整治疗方案， 以期使患者得到疗效确实、且持续稳定的治疗 。 （1）拉米夫定：为第一个获准 上市的口服抗乙肝病毒药物。 优点 抑

10、制HBV作用快而强。 毒性低，不良反应轻。 使用方便（口服）。 缺点 须长期治疗，难以确定疗程。 治疗后未出现HBeAg血清转换者，停药后易复 发，并可能致病情恶化。 长期治疗可发生耐药变异，以致病情再度活动 。 适应症（治疗对象） 1）已批准的治疗对象（我国2003年SFDA批 准）： ALT2ULN，并持续升高至少1个月，或6 个月内反复升高者。HBVDNA105，即 病毒复制活跃者。未出现肝硬化者。 2）建议治疗对象： 肝硬化病人（代偿或失代偿期）。接受化 疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙肝病人。接受 肝移植和肝移植后病人。儿童慢性乙肝病人 ：有抗病毒指征的年龄12岁，体重35kg的 患儿。

11、（注：国内对12岁以下儿童暂不推荐使用。） 疗程：原则上至少1年以上，但强调疗程个体 化和长期性（即疗程难以确定）。 治疗前HbeAg阳性病人，治疗1年时综 合疗效（即肝功、HBVM、HBV-DNA） 完全应答者，建议至少再继续用6个月， 其中间隔3个月复查一次，仍维持完全应 答者可停药观察。 治疗前HBeAg阳性，治疗1年时综合疗 效部分应答者，继续用药直至完全应答 后，再继续用药，至少间隔6个月复查2 次，仍完全应答可停药观察。 治疗前HbeAg阴性者，疗程至少2年， 或综合疗效完全应答后，至少间隔6个月 的3次化验均示HBV-DNA阴性、ALT正 常可停药观察。 无论治疗前HBeAg阳性

12、或阴性病人， 治疗1年时综合疗效仍无应答可改用其它 有效抗病毒药。 肝硬化无固定疗程，需长期（甚至终 生）服用。 监测和随访 治疗开始后每月查肝功一次，连续3次， 后改3月一次。HBVM和HBV-DNA每3月 一次（有条件者最初3个月亦可每月一次 ）。 随访应于停药后每3个月复查一次，以后 每36个月一次，主要复查肝功、 HBVM、HBV-DNA至少随访12个月。 耐药突变（YMDD变异）的处理 及影响因素 发生耐药突变后一般可换用ADV，二者 应合用13个月后再停LAM，即ADV“到 位”后再停LAM，此称之为“ADV挽救治 疗”。 影响变异因素主要有：治疗前AUT及 HBV-DNA水平，男

13、性高体重免疫 抑制（低下）病人HBV基因型为C型者 （有材料证实停药1年内复发者86为C 型）。 （2）阿德福韦酯 特点 对野生株HBV及变异株HBV（特别是 拉米夫定耐药变异株均有明显抑制作用 ）； 安全性大（治疗23年仅23患者 血肌酐上升0.5mg/dl），适合长期用 药； 耐药发生率低：治疗13年时发生率分 别为0、3、5.9； 可有效抑制LAM变异株。 适应症 成年人慢性乙肝； LAM耐药者（即YMDD变异者）； HBeAg阴性慢乙肝患者，因其复发率高 ，疗程长。 疗程 基本同拉米夫定。实际上无肯定的推荐意 见，只有理论上的停药时间，实践中应 谨慎。 （3）恩替卡韦 美国FDA去年3

14、月底批准上市。我国 SFDA去年11月15日批准，由百时美施 贵宝公司生产，今年一季度上市，商品 名“博路宝”。 特点 抑制HBV-DNA迅速有效，疗效优于LAM （无论HBeAg阳性或阴性）；安全且 不伴有ALT复升；耐药发生率低； 加大剂量至1mg/日亦可有效抑制LAM耐 药变异者。 治疗策略 上述抗病毒药物均有其各自临床治疗特 点及局限性，因此在选择药物时应仔细 权衡疗效应答的几率、患者的年龄、疾 病严重程度、不良反应和并发症。最后 根据患者的病情、肝功储备情况、药物 作用的快慢、不良反应、药物价格、患 者的经济承受能力、依从性及与患者商 讨的结果，作出个体化用药的选择。 慢性乙肝的临床

15、治疗策略（见表12） 表1.HBeAg阳性慢性乙肝的治疗策略 HBeAg状 态 HBVDNA ALT 治疗策略 阳性 105拷贝 /ml 正常 不治疗，每隔612 个月监测一次，因 对治疗应答差。 阳性 105 正常(或 2ULN) 过去反复ALT增高 ，或有肝病家族史 ，做肝活检有明显 病变可考虑治疗 阳性 105 升高 2ULN 核苷类或IFN均可作 为一线药物 表2.HBeAg阴性慢性乙肝的治疗策略 HBeAg状态 HBVDNA ALT 治疗策略 阴性 104拷贝/ml 正常 不治疗，每6 12个月监测 一次 阴性 104 正常 过去ALT反复升 高或有肝病家族 史，做肝活检有 明显病变者可考 虑治疗 阴性 104 升高 2ULN 可选PegIFN或 核苷类药物 结 语 根据亚太地区和我国的研究表明，目前慢性乙 肝患者中，接受抗病毒治疗的比例仍较低，韩 国为31，中国台湾为18，中国大陆为19 。因此，必须对医务人民和慢性乙肝患者加强 抗病毒治疗必要性的宣传，进一步提高慢性乙 肝患者的抗病毒治疗比例，使我国的肝硬化及 肝癌的发病率逐年降低，患者受益，社会医疗 费用降低。 相信随着新的抗病毒药物的陆续面世，慢性乙 肝的抗病毒治疗方案将会不断改进和优化，其 疗效必将进一步提高，慢性乙肝的治疗前景将 会变得更加光明。 联系电话：3107