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1、<p><p>&lt;p&gt;&amp;lt;p&amp;gt;&amp;amp;lt;p&amp;amp;gt;&amp;amp;amp;lt;p&amp;amp;amp;gt;第二章新药的发现研究新药的研究过程产生先导化合物高通量筛选(HTS或UHTS)新靶标化合物库药物分子设计结构修饰和改造优化先导化合物预期的候选药物临床前研究临床研究新药新基因新功能新药发现研究新药开发研究天然化合物组合化学等新药的研究过程主要内容2.1
2、新药的发现与筛选2.2先导化合物的产生2.3先导化合物的优化2.1新药的发现与筛选l新药的发现研究即先导物的产生及优化，目标是通过研究和筛选获得预期的候选药物，为创制新药的关键和起始阶段l先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型或模型化合物，它是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物l先导物可能存在着某些缺陷，如药效不够高、选择性不够强、药代动力学性质不合理、化学稳定性差或毒性较大等，并非能直接药用，但可作为结构修饰和改造的模型而通过优化获得预期的候选药物传统或经典的药物筛选直接进行药效学评价?PaulEhrlich（化学治疗的奠基人）发现合成染料可
3、能具有杀死寄生虫和病原微生物的作用?以感染密螺旋体的兔子作病原，逐一试验所合成的化合物?获得具有选择性的抗梅毒药胂凡纳明（药物筛选典范）局限性：效率低，难以对大量、微量化合物或潜在药物靶标进行验证和确认；难以满足候选化合物药效学、药动学、毒理学等多方面的研究需要；很多疾病根本没有合适的动物模型，无法用药效学指标筛选。2.1.1筛选技术及其进展高通量筛选（high-throughputscreeningHTS）?优势特点：微量（仅需微克样品）、一药多筛、快速规模化、操作自动化?检测技术：如基于受体配体结合实验的同位素标记法、酶底物法、报告基因法、荧光探针标记法等?操作过程：选择候选化合物和筛选模
4、型；初步筛选候选物对药靶的药理学作用；复筛具有活性的候选物与药靶作用的强度、量效关系以及作用特征等；根据样品初筛和复筛的结果，对候选物的基本细胞毒性、选择性、可能的作用机制、与同类化合物的比较研究等深入筛选。?UHTS（超高通量筛选）：96或3841536孔板检测2.1.1筛选技术及其进展虚拟筛选（Virtualscreening）或称insilico筛选?用计算机筛选的方法?用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物?这些滤片包括类药性(druglike)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学
5、实现的2.1.1筛选技术及其进展Virtualscreening2.1.1筛选技术及其进展“类药5规则”(RuleofFive)?1997年，辉瑞公司药物化学家Lipinski对基本上通过期临床实验的2287个药物分子的结构特征进行了分析，归纳成Lipinski规则，被用于对化合物库的初筛，以摒弃那些不适合成为药物的分子、缩小筛选范围?化合物的分子量在500以下，化合物结构中的氢键给体不超过5个，化合物结构中的氢键接受体不超过10个，化合物（正辛醇-水系统）脂水分配系数的对数值logP不超过5，化合物中可旋转键的数量不超过10个2.1.1筛选技术及其进展“类药5规则”(RuleofFive)?
6、上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。此外，化合物的柔性不宜过强，否则会存在许多种构象；化合物不得含有重金属和反应活性基团?最终成功的新药应该是生物学活性和类药性质的完善组合。符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质及更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物2.1.1筛选技术及其进展2.1.1筛选技术及其进展筛选技术在新药研究过程中自始至终必不可少并需反复应用，而每一发展阶段的筛选方法和指标也不尽相同?化合物库分子产生先导物时，筛选的目的在于发现化合物活性，绝大多数均采用体外试验指标，方法上应符合大规模、高效率的要求?确定候选药物时，就要考虑药物的组织选择性、治疗适应症
7、等，应安排整体动物或病理动物模型进行筛选评价2.1.2先导化合物的产生途径2.1.2.1临床筛选与偶然发现2.1.2.2天然产物产生先导物2.1.2.3组合化学产生先导物2.1.2.4分子设计产生先导物2.1.2.1临床筛选与偶然发现l临床筛选或经验积累：人类医药发展史上发现新药的主要途径，原因是这种方法直接从人体试验中获取了宝贵信息，或者说通过人体试验进行了筛选。至今，这一视作临床偶然发现先导物的途径仍然值得关注和重视，它更与临床医生的细致观察密切相关。l按照现代新药审批和管理规定，即使临床实践过程中发现了新的药物活性，也必须回到实验室再深入研究，重新对其结构和活性进行优化和筛选。磺胺异丙噻
8、二唑，1942年氨磺丁脲，1955年2.1.2.1临床筛选与偶然发现l转化医学是近年来国际医学界大力倡导的新兴交叉学科?将基础研究、药物开发及医学实践三者进行整合，旨在打破基础研究与临床医学之间的屏障，缩短从基础研究到临床应用的时间，同时也大大提高药物的综合临床价值?强调以临床为中心，从临床工作中发现问题、提供反馈意见，指导新药研究?美国已建立了55个转化医学研究中心2.1.2.1临床筛选与偶然发现l实验室研究过程中偶然发现：?1928年，英国年轻的细菌学家Fleming在研究葡萄球菌的实验中，发现青霉素?Sternbach在进行新型安定药物研究中，原计划合成苯并庚氧二嗪，未得到目的物而得到喹
9、唑啉N-氧化物（无安定作用）；两年后清洗仪器时，发现瓶中存在的的结晶，经药理试验偶然发现第一个作为安定药的氯氮卓氯氮卓苯并庚氧二嗪喹唑啉N-氧化物2.1.2.2天然产物产生先导物l天然的植物、动物、微生物、海洋生物和人体内源性活性物质一直是新药的主要来源，至今占据重要地位l目前临床上普遍使用的药物多半来自天然产物及其衍生物，抗生素、维生素、生物碱、甾体激素类等药物都是从天然资源中提取、分离出的活性成分l天然活性物质中不仅能发现新的结构类型，而且药理筛选的命中率比合成化合物高l天然产物可为进一步的新药发现提供结构模式，这是国际上研究天然活性成分的通用思路和方法l小分子化合物在快速成药性方面具有明
10、显的优势，对结构新颖的小分子活性化合物应该特别予以重视2.1.2.2天然产物产生先导物l紫杉醇（taxol，泰素）?1963年，美国化学家M.C.Wani和MonreE.Wall首次从一种生长在美国西部大森林中的太平洋杉（PacificYew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物，筛选实验表明对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性?1971年，他们与杜克大学的化学教授姆克法尔合作，通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构为一种四环二萜化合物?1989年，美国国家癌症研究所指定百时美施贵宝公司为合作伙伴，共同对紫杉醇进行开发，使其产业化?1992年12月，FDA批准紫杉醇为晚期卵巢癌的治疗药物，现已广
11、泛应用于多种恶性肿瘤?2006年总销售额已达37亿美元，高居世界抗癌药物之首2.1.2.2天然产物产生先导物l青蒿素?1970年代，我国科学家从中草药黄花蒿中分离出抗耐氯喹恶性疟原虫、结构类型新颖的过氧化物倍半萜类抗疟药青蒿素对青蒿素的进一步结构优化，以期解决其生物利用度低、溶解性差和复发率高的缺点。?用四氢硼钠还原青蒿素得到的双氢青蒿素比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚抗疟活性强于青蒿素1020倍，双氢青蒿素制成的琥珀酸单酯钠盐（青蒿琥酯)可制备注射剂，用于危重的脑型疟疾。青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯均已收入中国药典并进入国际市场。?复方蒿甲醚由蒿甲醚和本芴醇两种成分组成，进一步解
12、决了蒿甲醚作用时间短、复发率高等缺点。2.1.2.2天然产物产生先导物l青蒿素?1994年，中瑞双方正式签署专利开发许可协议，昆明制药负责生产蒿甲醚，新昌制药负责生产本芴醇。?诺华公司负责复方蒿甲醚在国际上的开发研究工作，组织了由国际著名科学家和中方合作者参与的研究队伍，在全球20多个国家开展了复方蒿甲醚的国际多中心临床试验?2001年，WHO正式将复方蒿甲醚等青蒿素类复方药物作为一线抗疟药物在全球范围内推广，并于次年将复方蒿甲醚列入其基本药物核心目录。?2002年，复方蒿甲醚的全球需求仅为10万剂，2005年就达到3200万剂。?复方蒿甲醚已获得中、美等49个国家和地区的发明专利，并在80个
13、国家和地区获得药品注册。2.1.2.3组合化学产生先导物l组合化学（combinatorialchemistry）合成能够对化合物A1An与化合物B1Bn的每一种组合提供结合的可能，并利用一系列合成测试技术，实现合成微量化和操作自动化。l组合化学可在短时间内合成大量不同结构的化合物，建立遵循Lipinski规则的有序变化的多样性类药库，再通过集约快速筛选，从中发现具有生物活性的先导化合物，克服了以往只靠从动植物或微生物中分离提纯的天然产物作为先导结构的局限性，提供了一种快捷产生先导物的方法。l组合化学被认为是“21世纪化学合成中的革新技术”。Merrifield因创建固相合成方法，获得1984
14、年诺贝尔化学奖。l组合合成（Combinatorialsynthesis）?平行合成和混分合成?固相合成和液相合成?小分子组合合成?计算机辅助设计及虚拟库合成2.1.2.3组合化学产生先导物l组合化学面临的问题?简化的合成不能等同于产物的价值。“新研究的主要影响在于观察到复杂性和可变性的新维度”?研究人员通过分析一个超过200万种化合物的数据库证明，分子的复杂性是从新药发现到开发上市一系列进程中起决定作用的一个因素?由于许多天然产物的合成涉及复杂的多步骤反应，将天然产物建立组合库的思路还难以普遍实现。2.1.2.3组合化学产生先导物l组合化学面临的问题?组合库化合物与天然产物在结构和性质上分布
15、在药物两端：组合库化合物手性中心较少，芳环结构较多，复杂环（桥、螺、骈）体系较少，饱和度较大，杂原子数目如含N原子数是天然产物的3倍，可转动化学键较多，刚性差，亲水性较高?在设计组合库时，应融入一些天然产物的结构性质，以此来提高组合库中活性和类药性更好的化合物的出现几率2.1.2.3组合化学产生先导物l构建组合化合物库的策略和方法?如目标库、主题库等?重视对吸收、分布、代谢、排泄和毒性即ADMET性质的预测?在广泛细致的研究基础上应用组合原则，对最初的组合库设计内置必要的类药特征2.1.2.3组合化学产生先导物l新药设计的基本原理?靶点与配基?机体对药物的作用?基于基因的新药设计l合理药物设计
16、?虚拟筛选?计算机辅助药物设计2.1.2.4分子设计产生先导物?靶点与配基靶点:受体、酶、离子通道、核酸等，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内，且各有其特有的功效，有时也统称为受体。配基:内源性物质如激素、神经递质、细胞因子和信息分子等，外源性的生物活性物质如药物。配基与生物大分子在特定位置（受点）结合后，可导致整个受体分子构象改变并产生生理活性。受点是受体结合的关键部位。新药设计的基本原理新药设计的基本原理靶点Science2000vol.2871962BiochemicalClassesofDrugTargetsofCurrentTherapiesN=483Receptor45%Enzym
17、es28%Hormones&amp;amp;amp;amp;amp;Factors11%DNA2%NuclearReceptors2%IonChannels5%Unknown7%预计：2010年5000个，2030年25000个新药设计的基本原理机体对药物的作用药物体内过程的三个时相时相药物体内过程优化的目标药剂相制剂中药物的溶出或释放制剂处方和给药途径药物代谢动力相吸收、分布、代谢及排泄生物利用度、选择性等药物效应动力相药物-靶点的相互作用所需的生物效应新药设计的基本原理基于基因的新药设计?目的明确、设计出新分子具有合理性，进行先导物人工设计与优化，可大大减小筛选化合物数目，
18、缩短药物研发周期。&amp;amp;amp;amp;#252;基于结构、性质和机理的药物分子综合设计&amp;amp;amp;amp;#252;基于对疾病过程的分子病理学的理解，根据靶分子结构并参考相关的化学结构特征，设计出药效学、药动&amp;amp;amp;lt;/p&amp;amp;amp;gt;&amp;amp;lt;/p&amp;amp;gt;&amp;lt;/p&amp;gt;&lt;/p&gt;</p></p>
