第十节甾体药物

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1、第十章 激素类药物 甾体激素类药的基本结构 环戊烷并多氢菲 第一节 甾体激素 （一）作用： 维持生命、调节性功能、机体发育 、免疫调节、皮肤疾病及生育控制等有 重要作用。 雌激素 雄激素及蛋白同化激素 孕激素 按作用分 性激素 肾上腺皮质激素 糖皮质（抗炎） 盐皮质（保钠排水） -雌甾烷 -雄甾烷 -孕甾烷 按结构分 （二）分类 雌甾烷类（18C原子） 孕甾烷类（21C原子） 雄甾烷类（19C原子） 结构分类 母核孕甾烷烷雄甾烷烷雌甾烷烷 结结构 特征 C17乙基 C10角甲基 C13角甲基 “甾”字的字形与其基本结构有何内在联系？ 孕 激 素 雌性激素 雄性激素 性 激 素 糖皮质激素 肾上

2、腺 皮质激 素 盐皮质激素 （三）立体结构 稠合：反-反-反 取代基在平面下方为，用虚线表示， 在上方为，用实线表示 5-系和5-系 甾核四个环的实际稠合方式主要表现为 A/B顺式（cis）和反式（trans）两种，其 特征是5-H的取向，即5-H和5-H。甾类 化合物由此可分为5-系和5-系两大类。 5-系 5-系：甾类化合物中A/B为反式稠合，5-H为 型，该类甾类化合物称为5-系。 反式AB 5-系 5-系：甾类化合物中，A/B为顺式稠合，5-H为 型，称为5-系。 BA 顺式 直立键和平伏键 与环平面垂直的键称为直立键或a键；与环平面 平行的键称为平伏键或e键。 （四）甾体药物命名 取

3、代基构型-位置-名称-母核名称-官能团名称 睾酮 17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 黄体酮 孕甾-4-烯-3，20-二酮 雌二醇 雌甾-1，3，5（10）-三 烯-3，17-二醇 （五）一般性质 1、显色反应 （1）与强酸（浓硫酸）的显色反应 甾体激素药物溶于乙醇后，能与浓硫酸显色 ，可应用于该类药物的鉴别（见表10-1）。 药药物 呈现颜现颜 色 荧荧光 加水稀释释后的现现象 炔诺酮诺酮 红红褐 黄绿绿 黄褐色沉淀 炔雌醇 红红 黄绿绿 玫瑰红红絮状沉 淀 地塞米松 淡橙至橙 黄色絮状沉淀 甲睾酮酮 淡黄 绿绿 暗黄，淡绿荧绿荧 光 氢氢化可的松 橙黄至红红 绿绿 黄至橙黄，微带绿带绿 色荧

4、荧光 氢氢化泼泼尼松 红红 红红色消失，灰色 絮 状沉淀 表10-1 甾体激素药物与浓硫酸的显色反应 （2）官能团的显色反应 1）17-醇酮基的还原性： 肾上腺皮质激素分子结构中含17-羟酮基，具 有强还原性，能与碱性酒石酸铜反应，生成砖红色 沉淀。 2）羰基的显色反应： C3-酮基、C21-酮基，能与羰基试剂如2，4-二硝 基苯肼、硫酸苯肼、异烟肼等生成有色腙类化合物 。11-酮基由于空间障碍，在一般条件下很难发生 上述反应。 3）甲基酮的显色反应： 在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠作用产生蓝紫 色阴离子复合物。 2、沉淀反应 含有末端炔基（-CCH） ，能与硝酸银生 成白色金属炔化物沉淀。如炔

5、雌醇、炔诺酮 二、雌激素及抗雌激素 生理作用：由卵巢分泌,促进性器官发育成熟和维持第 二性征，还与孕激素一起完成性周 期、妊 娠、哺乳等。 用途：临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合 症、骨质疏松症。 天然的雌激素有：雌二醇、雌酮、雌三醇， 三者的生物活性比为100：10：3。 不能口服 三者在体内的转化 （一）雌激素的结构特征 基本母核是雌甾烷； A环为苯环； 3-酚羟基， C10无甲基； 17-OH或 =O 。 天然雌激素缺点：因在胃肠道破坏，不能口服 。 结构修饰方法： （1）引入C17-CC 炔雌醇，可口服 （2）C3-OH醚化，如炔雌醚，长效并可口服 （3）C3-OH或C17-O

6、H成酯，如17-戊酸雌二 醇，长效。 （二）雌激素的稳定性及增加稳定性的方法 炔雌醇 炔雌醚 戊酸雌二醇 化学名:雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇 (三)典型药物 雌二醇 结构特点： 雌甾烷母核 17位有-OH A环为苯环 3位有酚羟基 性 质： （1）具酚羟基，见光易氧化变色，应 遮光贮存。 （2）与硫酸反应，溶液显黄绿色荧光 。 （3）与三氯化铁显草绿色，再加水稀 释，则变为红色。 用 途： 本品为雌激素，临床上主要用于卵巢功 能不全所引起的各种疾病，如功能性子 宫出血、绝经期综合症等。本品口服无 效，因口服后经胃肠道微生物降解及肝 脏代谢迅速失活，一般制成霜剂或栓剂 使用。

7、 结构：*C17 性质：Ar-OH RCCH + AgNO3 RCC-Ag 作用：口服活性雌二醇10倍 与孕激素合用，抑制排卵，可避孕 炔雌醇 己烯雌酚 化学名：(E）-4，4-(1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基 ) 双苯酚 结构：反式分子大小、电性等立体结构与雌二 醇相似，可与受体结合，而顺式无活性小。 人工合成代用品：因天然来源困难，合成成本高 雌二醇己烯雌酚（反式 ） 己烯雌酚（顺式） 己烯雌酚结构中有双键，反式异构体供药用。反 式己烯雌酚与天然雌激素空间结构极相似，活性与 雌二醇相近，顺试异构体的活性仅为反式的十分之 一。 性质： 1己烯雌酚几乎不溶于水，由于结构中有酚羟基 ，可溶于稀

8、氢氧化钠溶液。 2己烯雌酚与硫酸作用，溶液显橙黄色，加水稀 释颜色消失。 3、能与FeCl3反应，先显绿色，后缓缓变为黄色 。 4、本品含双键，能使高锰酸钾褪色。 用途：为全合成的非甾雌激素，可口服，用途与雌 二醇相同，也用于前列腺癌。 【重点回顾学习方法】 从天然雌激素的不能口服和作用持续 时间短的缺点出发，设计合成对于代谢 稳定的雌二醇衍生物，具有长效和可以 口服的特点。学习药物结构时，应该从 母核主要药物衍生物这样的顺序记 忆。那么，具体到雌激素就是雌甾烷母 核雌二醇炔雌醇炔雌醚 。 三、雄甾烷类药物 雄性激素：促进男性性器官及副性征的发育、成熟， 对抗雌激素抑制，抑制子宫内膜生长及卵巢

9、，垂体功 能，具有蛋白同化作用。 同化激素：促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造 血功能，以及蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重 增加。 常见的雄性激素及蛋白同化激素 （一）雄激素 1雄激素的结构特征 基本母核是雄甾烷； 4-3-酮； 17-羟基（或羟基与羧酸成的酯）。 2雄激素的稳定性及增加稳定性的结构改 造 天然雄激素睾酮不稳定，易在消化道被破 坏，故口服无效，注射给药作用时间短。为增加 稳定性和延长作用时间，寻找口服有效且高效、 低毒的药物，对睾酮进行了一系列的结构改造， 主要是： （1）17-OH成酯，使稳定性增加，吸收缓慢， 作用时间延长；如丙酸睾酮。 （2）17位引入甲基，使其成为叔

10、醇增加位阻， 对酶稳定而难于氧化，稳定性增加，称甲睾酮， 可以口服。 睾酮 2.命名： 17-羟基雄甾-4-烯-3-酮 1.结构特点： 雄甾烷母核 4-烯-3-酮结构 C17有-OH 3.结构修饰：胃肠道不吸收,不能口服 C17引入CH3，成甲基睾酮，位阻作用，可口服 C17 OH成酯，前药、长效，丙酸睾丸素 C19去甲基，A环取代或并合，蛋白同化作用增 强，如苯丙酸诺龙 甲睾酮(Methyltestosterone) 化学名：17-甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 手性：右旋光性。 性质： 甾核的反应 溶于硫酸-乙醇液中显黄色并带有黄绿色荧光。 用途：可口服。临床用于男性性腺机能减退症

11、，无 睾症和隐睾症； （二）蛋白同化激素 19去甲基 同化作用与母体相同 雄激素作用大为降低 1来源 对雄激素A环改造的同时发现了蛋白同化激素， 如引入C4-卤素、去19-甲基等使得雄性激素作用减 弱，而蛋白同化作用增强。 蛋白同化激素是以促进蛋白质合成和抑制蛋白质 分解为主，使雄性变得肌肉发达，骨骼粗壮。 苯丙酸诺龙 化学名：17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 。 19位去除甲基，同化作用增强，雄性激素活性降 低。临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前 后、骨折不易愈合等 . 达那唑 化学名：17-孕甾-2,4-二烯-20-炔并2,3-d异 恶唑-17-醇 性质：达那唑具右旋光性。结

12、构中17位有乙炔基， 与硝酸银试液作用，生成白色炔银沉淀。 用途：达那唑为唑为 弱雄激素，兼有蛋白同化作用及抗 孕激素作用。临临床用于治疗疗子宫宫内膜异位症等。 （一）孕激素： 由黄体所分泌，与雌激素共同维持女性生殖 周期及女性生理特征。 主要用于保护妊娠。 与雌激素配伍用做口服避孕药。 也用在雌激素替补治疗中，起抵消副作用。 四、孕激素及抗孕激素 天然孕激素：黄体酮 结构修饰：口服活性低，不能口服 因C6-发生羟基化、C16、17发生氧化、C3、C20的 酮成醇而失活。故进行C6、C17修饰 1、孕酮类 在C6引入R、X、双键等，17-位引入己酰氧基，得 到己酸羟孕酮 ；C17引入乙酰氧基，

13、得到醋酸甲羟孕 酮、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮。 CH3 CH3 黄体酮 醋酸氯地孕酮 醋酸甲地孕酮醋酸甲羟孕酮 17-乙酰氧基 6-甲基 2、睾酮类 在睾酮的结构中引入17-乙炔基得到 具有孕激素活性的炔孕酮(妊娠素)，为发展新 的一类孕激素开辟了途径。在炔孕酮（妊娠素） 结构中去除19-甲基，口服孕激素活性较妊娠 素强5倍，称为炔诺酮。将炔诺酮结构中18位 的甲基换成乙基，称为炔诺孕酮,其孕激素活性 为炔诺酮的510倍，仅左旋体有活性，称为 左炔诺孕酮临床用作口服避孕药。 17 去除19-甲基 18-乙基 睾酮 炔孕酮(妊娠素) 炔诺酮炔诺孕酮 3、孕激素的结构特征 孕激素类药物共同的结构

14、特征为： 基本母核是孕甾烷； 4-3-酮； 17-甲基酮或17-羟基、17-炔基、17-羟基。 黄体酮 结构特点： 母核孕甾 4-烯-3、20-二酮 化学名：孕甾-4-烯-3、20-二酮 性质： 1具有右旋光性。 217位有甲基酮，在碳酸钠及醋酸铵的 存在下，能与亚硝基铁氰化钠反应显蓝 紫色。其他常用的甾体药物仅呈浅橙色 或无色。 （故此反应为黄体酮的专属性反应） 3黄体酮结构中3位羰基，可与异烟肼 反应生成腙显黄色。 作用：先兆性、习惯性流产等 炔诺酮 化学名：17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20- 炔-3-酮 性质： 1炔诺酮具有左旋光性。 2炔诺酮结构中有乙炔基，溶于乙醇后可

15、与 硝酸银试液反应，生成白色炔诺酮银盐沉淀。 用途：为口服强效的19-去甲基睾酮衍 生物 ，临床用于治疗功能性子宫出血 、妇女不育症、子宫内膜异位症等。 （二）抗孕激素 米非司酮 本品虽含炔基，但因不是末端炔基，故不能与 硝酸银反应生成白色沉淀。 本品分子结构中二甲氨基苯基的存在使其成为 抗孕激素。 睾酮、雌二醇和黄体酮的生物合成 五、肾上腺皮质激素 是肾上腺皮质受到脑垂体前叶分泌的 促肾上腺激素的刺激所产生的一类激素。 到目前为止，共分离到47种甾类物质，其 中7种生物活性最强，可的松、氢化可的 松、醛固酮等。 分类：根据作用 盐皮质调节电解质，保钠排钾 糖皮质糖代谢，四抗（炎、毒、休克、 过敏）作用，又称抗炎激素 （结构区别： C11、C17位是否有含氧基团） 天然激素：糖皮质可的松、氢化可的松等 盐皮质醛固酮、去氧皮质酮等 氢化可的松 可的松 糖皮质激素 氢化可的松和可的松