AD尽早干预与长期治疗

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1、AD的干预时机与长期治疗获益 2 主要内容 l AD的自然史与治疗现状 l AD的现实治疗目标 l 尽早干预、长期治疗带来多重获益 3 主要内容 l AD的自然史与治疗现状 l AD的现实治疗目标 l 尽早干预、长期治疗带来多重获益 4 AD疾病进展自然史 Delrieu J, et al. CNS Drugs. 2011 Mar;25(3):213-26. 皮质淀粉样变 突触功能障碍 + + 损伤加重 6 AD患者的生存时间 Todd S, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2013 Nov;28(11):1109-24. Zanetti O, et al.

2、Arch Gerontol Geriatr. 2009 Suppl. 1: 237-243 痴呆诊断后的中位生存期为3.2-6.6年 AD患者的预期平均寿命为3-10年 起病年龄（初始出现症状）是预期寿命最主要的预 测因子，60-70岁起病的诊断后生存时间可以达到7 -10年，而在90岁起病的AD诊断后中位生存期则少 于3年 7 AD诊断后的生存期 诊断后的预期寿命 男 年龄（岁） 诊断后的预期寿命 年龄（岁 ） 女 Ientile L, et al. J Alzheimers Dis. 2013 Jan 1;36(2):303-9. 回顾性研究，290例死亡病例 该回顾性研究和另8项生存期分

3、析表明：男性与女性AD患者的生存 期均随诊断时年龄的增长而呈显著性减低 注：圆圈中的数字代表不同的研究 8 AD高风险人群的生存率更低 Delva F, et al. Neuroepidemiology. 2013;41(1):20-8. 生存概率 低风险 高风险 随访时间（年） 根据Youden指数分为高死亡风险组和低死亡风险组 高风险人群： Youden指数临界值以上 低风险人群： Youden指数临界值以下 5年生存期分析结果显示： o 男性、诊断时年龄和ADL受限制的数目为5年死亡独立预测因素 ; o 高风险AD患者的生存率低于低风险患者 9 AD的预防和治疗策略 l 预防策略 l 症

4、状性治疗 l 改变疾病进程的治疗 l抗淀粉样蛋白 lTau蛋白相关 l神经保护 l 神经修复治疗（ Neurorestoration） 10 AD治疗药物的临床试验进展 药物作用机制2期临床试验 3期临床试验 获准药物 AChEIs胆碱脂酶抑制剂 易倍申NMDA受体拮抗剂 研发药物 IVIg抗A多克隆抗体 显著ADAS-cog 放弃 PF-04494700RAGE抑制剂继续 ACC-001活化 A疫苗继续 RemberTau聚集抑制剂 主要终点丢失? Tarenflurbil分泌酶调节剂 主要终点丢失 失败; 放弃 Tramiprosate直接结合A预防 A聚集 主要终点丢失 失败; 放弃 罗

5、格列酮Ppar 激动剂 主要终点丢失 失败; 放弃 PhenserineAChEI 放弃 Sirrocco烟碱激动剂 主要终点丢失终止 11 主要内容 l AD的自然史与治疗现状 l AD的现实治疗目标 l 尽早干预、长期治疗带来多重获益 AD新型药物的研发困境重重， 那么现有药物的治疗状况如何？ AD的治疗目标与现状 13 现有治疗选择下AD的治疗目标 l 改善临床症状 l 提高患者（看护者）生活质量 l 延缓疾病进展 总体症状严重程度 轻度 重度 时间 未治疗 成功治疗 Geldmacher DS, et al. J Nutr Health Aging. 2006;10(5):417-29

6、. 14 AD治疗的多种临床获益方式 稳定 0 + - 评估获益 安慰剂活性药物 低于预期进展 0 + - 改善 0 + - 症状改变 认知 ADLs行为 医师决策的总体改变 患者或护理的多种改变 症状之间的关系 ADLs行为 认知 15 国外调研AD诊断程序的现状提示早期诊断和干 预的必要性 de Vugt ME, Verhey FR. Prog Neurobiol. 2013 Nov;110:54-62. 家庭成员改变 认知 行为 ADL 关系障碍 沟通 活动 延迟因素 怀疑/拒绝 其他原因 害怕歧视 需求帮助 非延迟因素 未诊断或诊 断不准确 准确 诊断 未转诊 遇到问题怀疑与解释咨询G

7、P转诊途径 AD诊断流程复杂，易受多重因素影响，因此对于AD患者，早期诊断和干预 对延缓疾病进展至关重要 16 AD干预不及时与临床诊断延迟或漏诊有关 l 临床上，有一半的AD和其他类型的痴呆患者未 能得到及时的诊断1 l 对于独自生活的患者来说，诊断延迟或漏诊现象 更为普遍1 1.Alzheimers Association. Alzheimers Dement. 2012;8(2):131-68. 2.彭丹涛, 于普林.中华老年医学杂志2010,29(8). 我国AD患者就诊率低，其首次诊断率较低（神经内科 74%精神科6%老年科19%和其他科室1%），患者就诊及 诊断时多为中重度患者2

8、17 AD疗效不佳也与长期治疗的依从性差有关 Small G, Dubois B. Curr Med Res Opin. 2007 Nov;23(11):2705-13. l 依从性差是AD患者有效治疗的常见阻碍 l 依从性差可表现为 服用药量不足 服药过量和滥用 剂量及给药途径不正确 l AD依从性差的主要原因包括：遗忘，漏服，信息缺乏等 18 主要内容 l AD的自然史与治疗现状 l AD的现实治疗目标 l 尽早干预、长期治疗带来多重获益 19 AD患者尽早治疗可延缓疾病进展 1. 彭丹涛, 于普林. 中华老年医学杂志 2010, 29(8). 2. DeKosky S. Alzheime

9、r Dis Assoc Disord. 2003 Jul-Sep;17 Suppl 4:S99-104. MCI 轻中度AD 中重度AD 正常认知 干预时间 疾病进展年龄2 我国AD患者就诊及诊断时多为中重度，其中中 度患者占47%，重度患者占19%1 20 易倍申治疗可使中重度AD患者的疾病进展的 发生率降低近一半 Wilkinson D. Int J Geriatr Psychiatry. 2012 Aug;27(8):769-76. 患者MMSE20 出现显著临床恶化的患者比例（%） *与安慰剂相比，p0.001 6项随机双盲安慰剂对照研究汇总分析 MMSE20中重度患者959例，安慰剂

10、组867例 分析显示：易倍申组治疗的患者出现显著临床恶化的比例安慰剂组降低近 一半 * 显著临床恶化定义：ADAS-cog下降4分，或SIB下降5分，伴ADCS-ADL19和CIBIC- plus任意的下降 21 易倍申治疗早期使用可使中重度AD患者的疾 病进展降低超过2/3 进一步对MMSE为15-19的患者亚组分析显示：易倍申治疗可使MMSE为15-19患 者的疾病进展发生率降低超过2/3，提示易倍申尽早治疗可使AD患者得到更多 的临床获益 患者MMSE15-19 出现显著临床恶化的患者比例（%） *与安慰剂相比，p=0.0003 Wilkinson D. Int J Geriatr Ps

11、ychiatry. 2012 Aug;27(8):769-76. * 显著临床恶化定义：ADAS-cog下降4分，或SIB下降5分，伴ADCS-ADL19和CIBIC- plus任意的下降 22 研究表明中重度AD患者尽早治疗对于延缓疾 病进展更为有效 l 数据显示，相比较于中重度AD患者（MMSE评分20分）， 易倍申治疗能够2倍减低疾病的显著恶化，在MMSE15-19 分的患者亚群中可3倍减少疾病的显著恶化，提示易倍申 尽早治疗可带来更多的临床获益 l 研究表明，易倍申不管单用还是联合ChEI均可延缓AD疾 病进展，尽早治疗可使患者的临床获益最大化 Wilkinson D. Int J G

12、eriatr Psychiatry. 2012 Aug;27(8):769-76. 23 临床恶化患者比例（%） 三联效果 （认知ADL和总体） 易倍申 安慰剂 *p0.001 临床恶化患者比例（%） 易倍申 安慰剂 *p0.001 Hellweg R, et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2012 Jun;27(6):651-6. 事后归因分析共纳入9项双盲安慰剂对照研究，共入组分析2506名中重度AD患者 结果显示：在三项联合评价指标和单项显著临床恶化指标中，易倍申组均显著 优于安慰剂对照组 9项研究的荟萃分析结果进一步验证易倍申显 著延缓中重度AD患者的临床

13、进展 认知 ADL 总体 24 易倍申初治患者的认知改善显著优于 ChEI治疗不佳后换药的中重度AD患者 Rainer M, et al. J Neural Transm. 2011 Aug;118(8):1255-9. MMSE评分均值改变自基线改变 (SEM) 易倍申初治患者 换用ChEI患者 周 改善 恶化 澳大利亚进行的观察性上市后研究，为期4周，共纳入377中重度AD患者 研究结果显示：易倍申初治患者的MMSE评分改善显著高于ChEI治疗不佳 后换用易倍申的患者 *与基线比，p0.001 +与换药组相比，p0.05 25 Rainer M, et al. J Neural Trans

14、m. 2011 Aug;118(8):1255-9. 易倍申初治患者的日常生活功能的改善显著 优于ChEI治疗不佳后换药的中重度AD患者 ADL评分均值改变自基线改变 (SEM) 易倍申初治患者 换用AChEI患者 周 改善 恶化 *与基线比，p0.001 +与换药组相比，p0.05 研究结果显示：易倍申初治患者的ADL评分改善显著高于ChEI不佳后换 用易倍申的患者 26 易倍申治疗3个月可显著改善轻中重度痴呆患者 的ROSA总分 研究共入组4986名痴呆患者 以基线MMSE评分将患者分为 轻度、中度、重度痴呆三个 亚组 治疗三个月，三个亚组ROSA 总分均较基线呈显著性升高 易倍申对不同程

15、度痴呆患者 均有显著疗效 * 相对各自基线的组内比较 p0.01 # 分值变化百分比的组间比较p0.05 相 较 基 线 分 数 改 变 值 29 易倍申治疗24周显著改善轻中度AD患者的功能 自基线校正均值改变（SE） 改善 恶化 安慰剂 易倍申 基线 研究周数 终点 （LOCF） *p0.05 *p0.01 均值（SE） 改善 恶化 基线 研究周数 终点 （LOCF） 安慰剂 易倍申 *p0.05 ADAS-cog评分CIBIC-plus评分 随机双盲安慰剂对照临床试验 为期24周，共纳入403名轻中度AD患者 研究结果显示：与安慰剂组相比，易倍申治疗24周显著改善轻中度AD患者的 认知，

16、总体状况和行为症状 Peskind ER, et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2006 Aug;14(8):704-15. LOCF：末次观察观察转结 30 易倍申治疗3年显著改善中重度AD患者的功能 严重障碍量表总体功能量表 均值自基线改变 评分 ABCD阶段 ABCD阶段 无改变 安慰剂 易倍申 安慰剂 易倍申 研究周数 研究周数 两项为期24周的双盲安慰剂对照临床研究患者纳入一项延续性研究 共纳入560例患者 研究结果显示：易倍申治疗3年显著改善中重度AD患者的SIB和CIBIC-Plus Pierre N. Tariot, et al. 45th American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting. 2006 31 ChEI联合易倍申长期治疗显著改善AD患者的 痴呆评分和生