血清转化生长因子β1在胃癌及癌前病变患者中的研究

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1、宁夏医科大学 硕士学位论文 血清转化生长因子1在胃癌及癌前病变患者中的研究 姓名：胡燕梅 申请学位级别：硕士 专业：内科学 指导教师：胡建国 20100401 宁夏医科大学硕士研究生学位论文 中文摘要 I 血清转化生长因子1 在胃癌及癌前病变患者中的研究 血清转化生长因子1 在胃癌及癌前病变患者中的研究 摘摘 要要 目的目的 探讨 TGF-1(Transforming Growth Factor1)在健康人到胃癌发展中的意义； 明确 TGF-1 在胃癌患者血清中的表达与胃癌的 TNM 分期、分化程度、浸润深度、淋 巴结转移及肿瘤部位的关系；血清 TGF-1、CEA、CA19-9 在健康人、不典

2、型增生(轻- 中度)、胃癌患者中的变化。方法方法 用酶联免疫吸附法检测 TGF-1 及化学发光法检测 CEA、 CA19-9 在健康对照组、 不典型增生组、 胃癌组血清中的浓度。 结果结果 血清 TGF-1 浓度在胃癌组明显高于对照组及不典型增生组，不典型增生组（轻-中度）高于对照组， 差异有统计学意义（P0.05 3、健康对照组、不典型增生（轻度、健康对照组、不典型增生（轻度-中度）组、胃癌组患者血清中中度）组、胃癌组患者血清中 TGF-1、CEA、 CA19-9 的比较的比较 经过筛选，胃癌组收集 48 例（56 例胃癌患者中有 5 例患者缺少 CEA 值，有 3 例 患者缺少 CA19-

3、9 值） ，血清 TGF-1 浓度胃癌组显著高于健康对照组、不典型增生组 （轻-中度） ，不典型增生组（轻-中度）高于健康对照组，其差异有统计学意义（均 P 0.05） ； CEA 浓度不典型增生组浓度高于健康对照组， 其差异无统计学意义 （P0.05）， 胃癌组明显高于对照组及不典型增生组，差异有统计学意义（均 P0.05）；CA19-9 浓 度胃癌组明显高于对照组及不典型增生组，不典型增生组浓度高于健康对照组，其间差 异有统计学意义（均 P0.05）（如表 7）。 表 7 对照组和胃癌血清 TGF-1 及 CEA、CA19-9 检测水平比较 组别 例数 TGF-1 (pg/ml) CEA

4、(ng/ ml) CA199 (U/ml) 对照组 20 18.589.36 2.111.34 6.555.78 不典型增生组 30 31.0811.61 5.893.77 15.595.96 胃癌组 48 42.8919.09 20.5318.49 72.1713.54 注：不典型增生组与健康对照组比较，差异无统计学意义（P0.05）;余 P0.05，差异有统计学意义 4、血清、血清 TGF-1 与与 CEA、CA19-9 之间的相关性分析之间的相关性分析 血清中 TGF-1 浓度水平与 CA19-9 的浓度呈正相关(相关系数 r=0.500，P 0.05)；血清中 TGF-1 浓度水平与

5、CEA 的浓度呈正相关(相关系数 r=0.466，P0.05)。 宁夏医科大学硕士研究生学位论文 讨论 讨论讨论 胃癌是起源于胃上皮的恶性肿瘤，是最常见的恶性肿瘤之一，不同国家与地区胃癌 的发生率有明显差别。中国、日本、智利、哥斯达黎加等为高发区。我国胃癌以青海、 宁夏、甘肃等地区发生率最高。胃癌确实是一种严重威胁人民身体健康的疾病，因此对 胃癌研究一直是肿瘤疾病方面的研究热点。 胃癌的发生发展一个多因素参与的逐步演化的过程。胃癌的发病率高，但是多数胃 癌患者当出现胃部不适症状时才就诊，就诊时多为胃癌晚期，甚至有些病人已失去手术 时机，治疗效果差，影响患者生存率。因此，胃癌的早期诊断，对胃癌患

6、者治疗及提高 生存率非常重要。因胃癌早期患者多无明显症状，虽然经胃镜活检可以确诊胃癌，但胃 癌早期病变胃镜很难发现，并且做为有创性检查，目前尚不能应用于高危人群的普查筛 选。寻找早期诊断及判断预后的简便方法，是改变肿瘤防治现状的关键点。经大量研究 发现，TGF- 参与胃癌发生发展的过程。TGF- 超家族是一类结构相似但功能不同的肽 类物质，包括 TGF-s、激活素(activins)、抑制素(inhibins)、骨形成蛋白(BMPs)及苗勒 (mullerain)抑制物等，它们的氨基酸序列具有不同程度的同源性。TGF- 在机体许多生 理和病理过程中起着重要的调控作用，对细胞的作用表现为刺激或抑

7、制，这主要取决于 细胞的类型、来源、分化状态。在哺乳动物体内，TGF-主要有 TGF-1、TGF-2、 TGF-3 三种形式，其中 TGF-1 含量最高，具有代表性，而且起重要作用。本研究 通过检测血清 TGF-1 浓度在胃疾病发展中的变化，初步探讨 TGF-1 在胃疾病发展 中的意义，及 TGF-1 对胃癌早期诊断及预后判断中的价值，为临床诊断提供依据。 TGF-1 的结构的结构 TGF-最初是由人血小板和胎盘中分离出来，由于其可诱导正常大鼠成纤维细胞 转化为肿瘤细胞而得以命名。 TGF-1 是由 2 条均有 112 个氨基酸的相同多肽链经二硫 键相连的二聚体组成，相对分子质量为 25 10

8、3，基因定位于染色体 19q13.1 上。TGF- 1 主要由淋巴细胞和单核细胞产生， 它对多种细胞的生长、 分化及代谢具有调控作用， 几乎所有的肿瘤细胞内均可检测到 TGF-1mRNA。在多种恶性肿瘤组织中，TGF-1 宁夏医科大学硕士研究生学位论文 讨论 的表达发生变化，可促进恶性肿瘤转移。 TGF-1 导致胃癌的可能机制导致胃癌的可能机制 胃癌中 TGF-1 的高表达可能与以下几点有关： (l)胃癌细胞中 TGF-1 受体突变， 缺失或受体后下游信号传导中断,目前研究最多的为 TGF-/Smad 信号转导通路和 MAPK 信号转导通路，TGF-/Smad 信号转导通路主要是诱导生长抑制和

9、细胞凋亡， MAPK 信号转导通路主要是对细胞周期和基因表达进行调控作用；(2)TGF-1 能刺激 肿瘤内的血管生成，诱导 VEGF 的表达，间接地刺激肿瘤血管的生成；(3)协助瘤细胞 移动并分泌蛋白酶有利于瘤细胞浸润， 如诱导表达金属蛋白酶 MMP-2 和 MMP-9、 负调 控金属蛋白酶抑制因子等；(4)TGF-1 增加瘤细胞粘附上皮/间皮细胞层的能力，有利 于瘤细胞从原发灶脱落，瘤细胞转移；(5)TGF-1 可通过旁分泌抑制周围组织增殖， 减少瘤细胞增殖的空间限制，为瘤细胞生长创造良好环境；(6)肿瘤细胞对 TGF-1 生 长抑制反应的选择性丢失； （7）TGF-1 可抑制淋巴细胞的免疫

10、作用，限制其在肿瘤组 织中的浸润，使瘤细胞逃避机体免疫监视，有利于瘤体迅速生长。 TGF-1 在癌前期变化中的表达及其意义在癌前期变化中的表达及其意义 TGF-1 在胃癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌及乳腺癌等恶性疾病的发展过程中起到 了十分重要的作用，但对癌前期变化的系统研究较少。本研究示 TGF-1 在健康对照 组、不典型增生（轻度-中度）组、胃癌组患者血清中的浓度有差异，血清 TGF-1 浓 度不典型增生（轻度-中度）组高于健康对照组，低于胃癌组，其间差异有统计学意义 （均 P0.05） ，有相关报道示血清 TGF-1 浓度胃癌组高于健康对照组13。有研究示 TGF-1 从正常组织、轻度不典型

11、增生组织到胃癌组织表达依次增高并有显著性差异 1415，结合本研究结果，提示 TGF-1 在血清与组织中表达具有一致性，在胃癌的发 展过程中起一定作用的，有可能作为胃癌早期诊断的一项指标。本研究示血清 TGF-1 在不典型增生组的浓度较对照组升高，同时有相关研究示 TGF-1 在胃癌癌前病变组 织中的表达是升高的16。在胃粘膜不典型增生的演变过程中，TGF-1 和 NOS 的表达 随胃粘膜不典型增生加重而增加17， 这说明 TGF-1 和 NOS 在胃粘膜不典型增生向胃 癌的演变过程中起了重要作用。胃癌的发生在形态学上经历了多个演变过程，根据临床 宁夏医科大学硕士研究生学位论文 讨论 及组织学

12、研究，胃癌的发生经历了萎缩性胃炎或肠化生到异型增生到癌变的过程，肠上 皮化生及异型增生被认为是癌前期病变，萎缩性胃炎属于癌前疾病，两者统称为癌前状 态。有研究提示 TGF-1 在不典型增生组织中表达高于正常胃粘膜组织及慢性萎缩性 胃炎18。TGF1 在非肿瘤胃粘膜组织中的阳性表达率低于胃癌组织8。胃癌组织 TGF- 1 和 TGF-R1 蛋白及其前体 mRNA 的表达均明显高于正常对照组、中-重度肠化生 的萎缩性胃炎组19，提示 TGF-1 与胃癌的发生发展有关。重度非化生性萎缩性胃炎 TGF-1 阳性细胞数显著高于轻度非化生性萎缩性胃炎20，说明 TGF-1 有可能导致 腺体消失，改变胃粘膜

13、结构。张亚媫等21研究示在胃癌、不典型增生和正常胃组织 中,TGF-1 的阳性表达率分别为 68. 3%、50. 0%、45. 0%，与张志梅等22研究结果大致 相同，说明在癌变前 TGF-1 已发生了变化，参与了胃癌的发生、发展，TGF-1 可 作为反映胃癌生物学行为的指标，有望作为胃癌癌前病变的一项有意义的指标。收集血 清过程中，因病理活检示单纯重度不典型增生患者少，多数重度不典型增生患者胃组织 有可能已部分癌变，影响胃癌患者血清与不典型增生患者的比较，造成误差，因此在选 取标本时未选取重度不典型患者的血清，且选取轻度-中度不典型增生病例，是本实验 的局限之处，仍需扩大病例进一步研究。TG

14、F-1 能否作为判断癌前病变的重要指标需 要更多的病例及随访观察来证明。 TGF-1 与胃癌细胞分化程度与胃癌细胞分化程度 本研究显示血清 TGF-1 浓度在胃癌分化较差组高于分化较好组，其差异有统计 学意义（P0.01） ，Niki 等4也报道低分化胃癌患者血清中 TGF-1 的浓度显著高于高 分化胃癌，与本研究结果相一致，说明随着恶性程度的升高，血清 TGF-1 浓度也相 应的升高。同样也有组织学提示，随着胃癌组织分化程度越低，TGF-1、TGF- R1 蛋白表达的阳性率越高1923，郭瑞芳等11研究示 TGF-1 表达水平与胃癌的分化程度 有关,TGF-1 表达对中晚期胃癌的再分型和分类

15、具有重要的临床意义。根据血清 TGF- 1 浓度在不同分化程度胃癌中变化，对我们术前评估患者的预后情况有一定的帮助。 TGF-1 与胃癌的浸润和转移与胃癌的浸润和转移 浸润、转移是胃癌等恶性肿瘤生物学行为的具体反应，它直接影响着病人的临床病 宁夏医科大学硕士研究生学位论文 讨论 程及预后。 在肿瘤的发生发展中， TGF- 的具体机制尚没有完全明确， 有报道提示 TGF- 可以抑制肾脏细胞癌、甲状腺癌等进展24252627；在乳腺癌中高水平的 TGF-1 可促 进癌细胞的浸润与转移2829； 转染 TGF-1 反义寡核苷酸表达质粒可降低结肠癌细胞株 的致瘤性23；高表达的 TGF-1 可显著地促进胃癌的浸润和转移30。TGF-1 在体内是 以无活性的复合体形式从在，被激活后才发挥生物学效应31。目前研究最多的为 TGF- /Smad 信号转导通路和 MAPK 信号转导通路,TGF-1 可激活 TGF-/Smad 信号转导 通路和MAPK信号转导通路参与肿瘤的侵袭和转移。 对TGF-1通路为靶向的基因治疗， 在胃癌