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1、聚丙交酯-格拉夫 t 阿霉素纳米粒子与精确Ph 值触发药控制药物加载摘要: (NPs) 与高药量和 pH 响应了法制备纳米粉体沉淀的疏水性的高分子药物共轭 (PDC)。要让 PDC，聚丙交酯-格拉夫 t-阿霉素 (PLA-g-DOX)，合成了azidealkyne 通过单击变换乙炔-的反应官能化的解放军成中国人民解放军格拉芙 t-醛 (PLA-g-ALD)，其次是 DOX 共轭形成酸敏感 Schi 基药物基团与聚合物 scaold 之间的联系。的PLA-g-DOX PDC DOX 装料量已下定决心是由 1 H NMR 和 UVvis 谱 32 wt %。PLA-g-DOX PDC 又被用来准备
2、 NPs 与加载的沉淀在聚乙二醇表面活性剂的药物精确控制。有机溶剂、PLA eects-g-DOX PDC 浓度和PLA-g-DOX/表面活性剂质量比对粒度及粒度分布的 NPs 是系统地审查的动态光散射 (DLS) 和透射电镜 (TEM) 分析的基础上。NPs 准备下最优条件展出的井愈合球面形态与体积平均水力直径 (Dh) 大约 100 毫微米。PLA-g-DOX PDC Schi 基共轭连杆机构，由于酸敏感药物释放行为的 NPs被观察到。对 MCF-7 乳腺癌细胞的体外研究表明，NPs 可以很容易地导致增强治疗 effciency 与 DOXHCl，指示他们作为抗癌的潜在应用前景 纳米药物。
3、随着在药物传递中的理解的发展机制和癌症病理学，一套标准逐步成立为指导治疗癌症的药物传递系统 (DDS) 制备。统计局应该不会导致严重的长期侧 effects，因此，生物相容性和生物可降解材料已期inantly 用于统计局编制。为了向inantly 用于统计局编制。Effectively 为了杀死肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞的增殖，车流量药物负荷需要实现显著，治疗 effects。从统计局在肿瘤组织中的刺激响应性药物释放高度优先考虑尽量减少他们全身毒性，提高药物交付 effciency。具体说来，由于肿瘤组织是稍微更酸性比正常组织，最近统计局与酸引发药物释放行为吸引了广泛的兴趣。此外，10100 nm
4、 纳米视觉大小可以优化为统计局以避免快速系统间隙和启用被动肿瘤靶向性通过增强渗透和保留 (EPR) eect.2肿瘤靶向性配体和显像剂纳入统计局可以进一步诱导活性的肿瘤靶向性和允许可视化的体内分布的统计局，分别。在此外，其他的因素，如稳定性和粒度均匀的 scaolds，还应审议并简述设计统计局愿望的驱使下达到较高疗效的癌症治疗，统计局，能满足这些标准积极的尽可能多的优化。作为主要类的生物降解性和生物相容性聚合物，脂肪族聚酯，如聚乳酸 (PLA)(PLGA)，poly(lactide-co-glycolide) 和 poly(-caprolactone)(PCL)，已被广泛用于制备纳米在大多数情
5、况下，脂肪族聚酯根据统计局准备由程序集的方法和药物封装在纳米颗粒疏水核心。例如，沉淀可以轻易让形成的药物-封装聚合物基 NPs 通过装配过程中水不溶性聚合物在含药的解决方案。虽然通过装配方法的封装过程通常是肤浅的但它也可能 suffer 从巨大的限制。一般只有几个 wt %的药物与聚合物 scaffold可以相应地高的和不利的封装，聚合物浓度在统计局的管理要求。此外，药物量无法预先确定，可能会显示批次的变化。因为药物的释放从封装统计局通过 diusion，爆裂 eect 与药物能迅速释放第一批内很少小时通常的观察，并可引起严重的全身中毒。为增加载药量和制止突发 eect 的统计局，polyme
6、rdrug 复合物 (Pdc) 的制备包括这些使用脂肪族聚酯为基础的 scaolds，吸引了越来越多的兴趣。通常后聚合官能团化战略被利用准备的 Pdc 与终端药物基团。程和 co-工人所示，药物引发聚合的丙交酯的开发也是为了共轭 码头的 Pla，药物和沉淀方法随后用于制订成 NP 运载工具产生的 Pdc。为了进一步促进载药量，多价的脂肪族聚酯应受聘为聚合物 scaolds。功能 Pla含多个羟基组备了几个通过共聚策略组。Kolishetti 等人进一步利用羟基官能化解放军共轭基于顺铂的 prodrug.37 井和同事还合成可生物降解的两亲性嵌段共聚物具有羟基官能脂肪族聚酯嵌段为进一步配合 do
7、xorubicin.38 然而，这些羟基官能化多价可生物降解武装部队最高委员会-褶皱的制备一般都需要相对繁琐的过程，因为受保护的单体通常用于制备这些聚合后需要 scaolds 和脱保护。我们小组编写了炔烃和烯丙基官能化塑通过功能丙交酯单体无残基的一步，和进一步转换他们通过高度 ecient azidealkyne 或 thiolene 点击反应成新型聚乳酸类复合物和纳米材料应用于药物或基因 delivery.3436,49,50 具体说来，正如我们以前，报道刷聚合物药物复合物 (BPDCs) 与中国人民解放军根据骨干携带 poly(ethylene glycol)-合成基于的移植和紫杉醇 (P
8、TXL) 药物基团和它们的属性，特别是药物释放行为，investigated.34,35 在此，我们报告我们最近的研究中国人民解放军 g DOX 基于 NPs 与精确控制高载药量为 ph 值触发释放。这项工作被结合几个重要的设计考虑。首先，DOX，其中一个最常用的化疗药物，被选为模型药物，共轭与生物可降解聚乳酸类骨干。第二，由于活性胺功能DOX，酸敏感 Schi 基共轭联动是设计要与中国人民解放军的醛功能链接 DOX-g-醛固酮，因此使 ph 值触发 DOX release.51，中国人民解放军-g-ALD 需要通过官能团转换炔烃-官能化聚乳酸纤维的合成。第三，要实现NPs 与高 wt %的共
9、轭 DOX，疏水性聚乳酸-g-DOX PDC 是编写，然后转换成水-分散 NPs 通过沉淀过程。第四，1，2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-maleimide 聚乙二醇-2000 (DSPE-PEG2k-玛)，生物相容性的表面活性剂，被选为表面活性剂在沉淀。作为一个结果，基于 PEG 电晕的 NPs 可显著提高 NPs 和马来酰亚胺的稳定性和循环时间可以进一步利用 PEG 链端基介绍通过巯基马来酰亚胺反应的靶向肽。实验部分胺 (茶; 99%)，硫酸铜 (CuSO45H2O; 98%)，抗坏血酸钠 (NaAsc; 99%)、 二氯甲烷
10、 (DCM;高效液相色谱法)，四氢呋喃 (THF;高效液相色谱法)，乙酸乙酯 (HPLC)、 正己烷 (HPLC)，N，n -二甲基甲酰胺 (DMF;高效液相色谱法)，和二甲基亚砜 (HPLC) 购自费希尔科学。阿霉素盐酸盐 (DOXHCl; 99%) 从 LC 购买实验室 (沃本，MA)。DSPE-PEG2k-仲裁法 是从购买创意 PEGWorks (温斯顿-塞勒姆，NC)。文书。1 H NMR 谱获得了经营 500 mhz 在室温，瓦里安 INOVA 核磁共振谱仪和标本溶解在 CDCl3 (99.8 原子 %d) 含 1.0 vol %四甲基硅 (TMS) 或甲基亚砜-d6 (二甲基亚砜-
11、d6， 99.5 原子 %d)。质子二维 diusion 下令谱 (DOSY) 数据中国人民解放军-g-DOX 和自由在二甲基亚砜 d6 DOX 是在经营 500 mhz 在室温，使用供应商提供双极性脉冲双刺激回波 (Dbppste) 脉冲序列的瓦里安 INOVA 核磁共振谱仪获得。梯度的变化是非线性从 2.843 到70.85 高斯/厘米 (15 个步骤)，使用 120 ms diusion 延迟和 diusion 渐变长度的 2.0 ms;64 瞬变被收集起来每个 15 的递增梯度值，与一二松弛的延迟。数据分析使用供应商提供的软件程序 VNMRj (版本 3.2)。在使用减毒总 reect
12、ance (ATR) 采样配件布鲁克张 27 系统得到了傅立叶变换红外光谱。UVvis吸光度光谱取得对岛津 UV-3600 光谱仪波长范围从 300 到 800 毫微米。高分辨质谱法 (HRMS) 数据被记录在 VG70-SE 质谱仪与电子电离模式。GPC 数据取自配备 VE 3580 折射率 (RI) 检测器，VE 3210 UVvis Viscotek 广义预测控制系统探测器在波长 490 nm，和 VE 1122 泵和两个混床有机列 (PAS-103 M 和 PAS-105 M 与聚苯乙烯 MW 排斥限制了 70 103 和 4 106 大分别)。DMF (HPLC) 与 0.01 M
13、溴化锂作为溶剂聚合物和 0.5 m l/min 在流率的 GPC 淋洗55 岁或者 65 c。GPC 仪进行标定与十狭分散线性聚苯乙烯标准 (峰值最大兆瓦 (Mp) =0.58、 1.53、 3.95、 10.21、 29.51，达到 724.5、 205、 467、 1319，和 2851 kDa)瓦里安从购买。NPs 的 生署及 zeta 潜在值测定 DLS 纳米 ZS90 仪器 (莫尔文，Inc.) 在水在 25 c。所有实验用 4 兆瓦 633 nm 氦氖激光作为在测量与入射激光 90 角固定光源梁。相关衰减函数进行累积量Mie 理论获得体积和数量分布与耦合方法。得到了透射电镜 (TE
14、M) 图像使用日本电子 2010年显微镜。透射电镜样品制备滴加 10 L 水溶液的 NPs (0.05 毫克/毫升)碳包覆铜网格，其次是负染色使用 10L 0.5%醋酸双氧铀溶液。细胞成像得到使用徕卡 TCS-SP2/器质性的共聚焦显微镜，配有 405、 442、 458、 476，激励激光线488、 496、 543，633 nm 和能够在 400720 毫微米范围内的光谱检测。所有的共聚焦图像被带下同样的条件 (光电探测器增益、 针孔大小和曝光时间的参数都保持不变)。6-叠氮-1-己醇 (1) 的合成。在 100 毫升 ask，6-溴-1-正己醇 (1.39 g，7.69 mmol) 被溶
15、化在 DMF 在室温的 30 毫升然后 NaN3 (1.00 g，15.4 mmol) 慢慢地增加了。经过 3 天的搅拌，DCM (50 毫升) 反应混合物中加入，其次通过萃取 (3 30 毫升) 水，然后卤水 (30 毫升)。有机层是收集和硝给乾1 作为一种略有黄色油 1.0 g (产量: 91%)。 1 H NMR (500 MHz，CDCl3，ppm): 3.64 (t，2 H，J = 6.0 Hz，CH2OH)、 327 (t，2 H，J = 7.0Hz，N3CH2)，1.671.38 (m，8 H，N3CH2(CH2)4CH2OH)。红外光谱分析(cm 1): 3345 2935年 2861年，2092年，1668年，第 1456年、 1412年、 1387年、 1350年、 1258，1158、 1056，894、 805、 729、 663。4-醛基苯甲酸 6-Azidohexyl (2) 的合成。在 250 毫升ask，1 (0.90 g，6.3 mmol)，4-羧基苯甲醛 (1.00 g，6.61方案 1。PLA-g-DOX PDC 的合成和 DMAP
