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1、帕金森病诊断与多巴胺受体 激动剂治疗药物 北京协和医院 张振馨 帕金森病 帕金森病是中年以后发病，以静止性震颤、肌僵直、运 动减缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。 病因: 不明，是一种慢性进行性脑变性病。 Symptoms of Parkinsons disease Motor symptoms ®Rest tremor ®Rigidity ®Bradykinesia ®Postural instability ®Motor blocks Non motor symptoms ®Sensory phenomena ®
2、Loss of smell ®REM behaviour disorder ®Depression ®Dementia ®Autonomic dysfunction 帕金森病:病理 ?黑质及纹状体是主要病变部位。 ?黑质: 制造并贮存纹状体所需要的神经递质多巴胺 ?黑质纹状体环路:多巴胺经黑质向纹状体输送。 ?多巴胺为纹状体的抑制性神经递质,乙酰胆碱为纹状体 的兴奋性神经递质。在正常人，这两种神经递质处在一 种动态平衡状态。(多种神经递质) ?因为帕金森病患者的黑质细胞大量破坏而消失，多巴胺 的制造减少,而乙酰胆碱的作用相对亢进，产生临床上的 诸多症状。
3、 哪些临床特征和诊断模式用于鉴别PD与帕 金森综合症? II级证据： 病例对照研究，77例病理确诊的PD及叠加 ®摔倒 ®1年内：其他类型PD叠加 ®第1年内反复发生：PSP ®发生摔倒的时间先后排序CBDDLBMSAPD 鉴别PD 随访是最佳预测MSA指标 II级回顾研究证据，100例尸检确诊PD，38例MSA ?L-dopa不良反应-2分 ?自主神经功能不良-2分 ?语言和球功能不良-2分 ?无L-dopa诱发的confusion -4分 ?跌倒-4分 ®=11分予测为MSA (se90.3%,sp92.6%) 鉴别PD 随访是最佳预测MS
4、A指标 ?L-dopa不良反应-2分 ?早期出现运动波动-2分 ?自主神经功能不良-2分 ?强直-2分 (病初五年内) ®=4分予测为MSA (se87.1%, sp70.5%) 鉴别PD：随访是最佳预测指标 II级证据回顾研究：专家确诊的PD800例，最终确 认为其他诊断者65例，占8.1% (DATATOP) 基线时临床特征： ®高HY分期， ®高UPDRS得分 ®少动、姿势平衡障碍、步态困难、低震颤得分 最后诊断为其他多种类型Parkinsonism 鉴别PD：随访是最佳预测指标 III级证据病例对照研究： 病理确诊PD20例，PSP/MSA32例
5、 PD患者： 5%有直立低血压，全部对L-DOPA反应良好 更可能是PSP或MSA，而非PD： 无震颤、对称、快速恶化 药物负荷试验 ®I级证据双盲研究：82例有症状 ®急性L-dopa/carbidopa250/50mg口服，双盲 UPDRS评分：30%好转支持PD ®24月后再次双盲UPDRS评分：临床支持PD55 例 SE70.9%，SP81.4% ®按UPDRS评分将病人分为3组 ®UPDRS评分=21分：Se36.4%，Sp 87% 药物负荷试验 ®II级证据队列研究： 134例连续就诊Parkinsonism (临床诊断非
6、病理 ) ®一次口服L-dopa250mg：Se77.1%， Sp71.1% ®阿朴吗啡皮下注射1.5mg：Se65.9%， Sp70.5% ®阿朴吗啡皮下注射4.5mg：Se66.7%， Sp76.5% ®试验前先给2-3天的domperidone，预防L- dopa外周反应 嗅觉试验 ®II级证据(UPSIT)3个研究： ®PSP(n=21)/Control (n=21)：no difference ®PSP(n=21)/PD (n=21)：p10方波jerks/分钟 ?凝视holding损害；PSP(87.5%)，MS
7、A (64%)，PD(15.3%) ®垂直扫视潜伏期明显慢CBDPD和PDS ®垂直扫视gain明显慢PSPPD和PDS ®自主神经试验：不能鉴别MSA和PD ®肛门括约肌肌电图： ®MSA vus. PD?duration长，异常运动单位多 ®双盲研究PD与MSA差异无统计学意义 ®双盲研究能鉴别MSA与正常对照，不能鉴别MSA与PD 诊断性神经影象 ®MRI： ®Sonography： ®SPECT： ®PET： 结论 PD诊断:排除PD叠加 ?早期出现跌倒 ?L-dopa不良反应
8、 ?对称运动体征 ?快速进展(3年达到HY分级3级) ?无震颤 ?早期自主神经功能不良 鉴别PD可能有用,若同时有几个体征更佳 PD: 5% BP PD诊断:推荐临床诊断 ®L-dopa,阿朴吗啡负荷用于可疑PD的确诊 ®作为临床诊断金标准：假阴性=30%假阳性20-30% ®嗅觉试验应考虑用于鉴别PSP,CBD，而非鉴 别MSA 证据不足 ®L-dopa和阿朴吗啡负荷，嗅觉试验对确诊哪种 更好? ®并联或串联对确诊哪种更好? PD诊断:推荐临床诊断 ®L-dopa,阿朴吗啡负荷用于可疑PD的确诊 ®嗅觉试验应考虑用于鉴别P
9、SP,CBD，而非鉴别MSA 证据不足 ®L-dopa和阿朴吗啡负荷，嗅觉试验对确诊哪种更好? ®并联或串联对确诊哪种更好? 鉴别诊断可能无用 ®GH with clonidine刺激，电眼震图，SPECT 既不支持，也不否定 ®肛门括约肌EMG，MRI，FDGPET Advantages of early treatment ®Reverse dopaminergic symptoms ®Maintain QoL ®Maintain symptom control ®Support compensatory me
10、chanisms ®Slow progression? 治疗药物 ? 主要药物： ? 用多巴胺的前体 左旋多巴 对储存多巴胺的纹状体进行补 充的多巴胺替代疗法，是目前最有效的治疗药物。 ? 其它药物： ? 多巴胺受体激动剂：溴隐亭、协良行、泰舒达 ? B型单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰 ? COMT（儿茶酚-O-甲基转移酶）抑制剂：珂丹、托卡朋 ? 抗胆碱能药、金刚烷胺: 使用较少。 金标准 确定纹状体多巴胺的 丢失是PD的特点 首先通过静脉使用左旋 多巴而使病人得到改善 成功地使DDC抑制剂加入 左旋多巴中，防止了左旋 多巴在外周被转化 成功地应用口服 D -L-dopa 研发了左旋多
11、巴的控释片 COMT抑制剂增加了左旋多巴的半 衰期从而增加了临床益处 19601990s1980s1970s2003 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋进入市 场 左旋多巴：时间表 Agid et al. 1999 Agid et al. 2002 Olanow et al. 2001 Data derived from Hoehn et al. 1967 ®最有效的症状治疗方法 提高病人的生活质量 ®所有病人都会需要左旋 多巴的治疗 ®随着病程的进展，可以 持续提供抗帕金森的益 处 ®耐受性好 有严重功能障碍的病人 (%) 病 程 左旋多巴：益处 LEVOD
12、OPA BENEFITS ®Most potent antiparkinsonian drug ®Virtually all PD patients respond ®Virtually all PD patients will need it at some point ®Improved disability with preserved capacity to maintain activities of daily living and employment ®May improve mortality rate Levodopa: L
13、imitations ®Some PD symptoms are unresponsive to levodopa ®Possible neurotoxicity ®levodopa can generate oxidative byproducts and may theoretically accelerate neuronal degeneration ®The development of complications are a source of disability ®motor fluctuations (wearing-off,
14、 onoff fluctuations) ®dyskinesia (peak dose, diphasic, off-period dystonia) ®mental status changes (confusion, hallucinations, psychosis) ®生物利用度低 ® 胃肠道吸收不规 律 ® 血浆半衰期短 ® 食用氨基酸转移 的竞争 ®临床疗效出现波 动 ® 运动障碍和张力 障碍 ® 剂量失败 ® 精神障碍 ? 左旋多巴的缺点 左旋多巴：问题 Obeso et al.
15、2000 ? 治疗难题：左旋多巴治疗窗逐渐变窄 长期问题：疗效减退 . Fahn et al. 2002; Witjas et al. 2002; Rascol et al. 2000; Schrag et al. 2000 Waters CH. Diagnosis and Management Parkinsons Disease. 2nd ed. Caddo，Professional Communicaltions Inc; 1998 症状波动的征象：剂末,开关,冻结现象,异动 ® 左旋多巴的作用时间缩短 ® 需要增加左旋多巴的剂量/服药次数 ® 进行日常活动
16、时难度加大 ® 两次服药间症状反复，比如： - 晨僵/清晨运动不能 - 运动迟缓 - 震颤 - 手的灵活性降低 长期问题：症状波动 剂末现象的发生率 Rajput et al (2000) ®25% 的患者在使用左旋多巴4.9 年后出现剂末现象 Parkinson Study Group (2000) ®38%的患者在使用左旋多巴2 年后出现剂末现象 Fahn S. et al.(2004/2005） ®剂末现象出现于启用L-Dopa 5-6月 剂末现象的原因是什么？ AD的进展：多巴胺能细胞减少 ®存活的黑质神经元调节多巴胺释放的能力下降 &
17、#174;脑贮备能力下降, 血浆中左旋多巴水平下降,缓冲能力下降 脉冲给药：受体后机制 ®脉冲刺激纹状体多巴胺受体， 导致基因表达和神经元的点燃下调， 导致运动波动 疾病进展 ®以脉冲式释放的左旋多巴治疗在PD患者的开期 和关期之间持续进行调节,可能导致基底节过分 代偿,引发运动障碍 ®PD早期,存活的黑质纹状体系统神经末梢有能力 缓冲血浆多巴胺水平的变化,使多巴胺受体得以 持续地刺激 ®随着神经元变性增加,缓冲能力下降,左旋多巴较 短的半衰期(脉冲式释放)使得多巴胺受体暴露于 交替升高和降低的多巴胺环境中. CDS的概念持续性的多巴胺能刺激 剂末现象中
18、运动症状的识别 ®震颤 ®强直 ®运动迟缓 ®起立困难 ®灵活性减退 ®晨起迟缓 ®夜间迟缓 ®平衡障碍 ®晨起下肢肌肉痉挛 晨起强直 ®午后强直 ®夜间强直 ®无力 ®吞咽困难 ®言语困难 剂末现象中非运动症状的识别 ®疲劳 ®思维迟钝 58% ®惊恐发作 ®胸部不适 ®腹部不适 ®出汗 ®不安 ®焦虑66% ®心境变化 ®感觉异常 ®热/冷 ®疼痛 ®麻木 ®幻觉42% 出现运动波动和异动的最初体征 ®清晨运动不能（Early morning akinesia） ®睡眠后症状未能好转 (睡眠后刷新疗效的 作用消失) ®坐立不安 (峰剂量异动症的早期体征) 剂末现象的治疗 (非PD患者：服左旋多巴无运动并发症) ®L-dopa给药方法： ®每天给药4次，疗效明显优于2次者。 ®增加剂量 ®将标准片改
