常用临床医学具体方法

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1、 第五章 常用的临床科学研究 的具体方法 一、概述 当代临床医学正在经历由经验型向科学型的发 展，临床疾病的自然规律，有关病因、诊断、治疗 的规律，应从病人的群体中去探讨、去取得，而过 去临床上诊断、治疗病人往往只凭个人的经验或前 人的经验，这有很大的局限性，不够准确与精确， 如中医的发展就面临这样的困境。现代医学的发展 ，要求临床医学从由“经验型”向“科学型”发展，要 求对疾病作出“概率化”的诊断，科学的治疗与决策 ，精确的预后判断，这就需要群体的研究方法。 临床医师在工作实践中碰到的主要问题 是：病人患的是什么病，是什么原因引起的 ？诊断的依据有哪些？诊断的准确度如何？ 这种疾病在人群发生

2、的概率是多大？患病后 的结局是什么？如何治疗？如何决策？治疗 措施的作用机理是什么？治疗措施的确切效 果如何？临床科研的主要任务就是帮助临床 医师去准确、精确、具体地回答上述这些问 题。 在临床上可以广泛开展的是以病人为研究对象、 能结合医疗实践活动进行的临床科学研究。 临床科学研究是按科学的实验方法，研究疾病临 床阶段的规律而进行的各种临床试验过程。包括以下 几方面： 1、研究某一疾病的病因或机理，寻求早期诊断指 标； 2、根据病因或临床转归等制定疾病的临床分型； 3、研究影响疗效的因素及疗效对比（目前，这是 主要的研究方面）。 临床科研是对疾病的病因、诊断、治疗、预后的 研究。疾病的病因比

3、较复杂，往往是多种因素引起的 ，通常用病例对照研究与队列研究的方法进行探索与 验证。疾病的诊断方法很多，有物理-影像学的：X光 、CT、超声波、各种内窥镜探查与造影，有生化的 各种试验，有血清学与免疫学的各种检查。然而，这 些诊断方法的灵敏度、特异度、误诊率、漏诊率、预 测价值等，均要通过“诊断试验”进行评价。疾病的治 疗可采用药物、手术、理疗、放疗、针灸等方法进行 ，而这些措施的确切效果如治愈率、有效率与副作用 等均需用“治疗试验”进行观察。疾病的预后如康复概 率、生存率、致残率、复发率等，要用前瞻性随访研 究加以测定。 二、临床科研中需注意的问题 （1）临床试验设计困难 医学科学研究中的临

4、床试验是最困难的。由于不允许 人为造成特定的病态，且通常抽样的随机分布也不充分， 因此很难达到统计学的实验设计要求，提出严格的试验设 计方案。如果不按统计学要求进行临床试验，所得数据又 无法用统计方法分析。 如果试验因素及水平数比较少，且抽样的随机性较好 ，所得资料的统计分析结论是有科学依据的，是可靠的， 因此应尽量按科学的试验设计进行临床试验。 （2）临床试验存在医学伦理学问题 开展临床科研，进行治疗试验，医德是一个很敏感的问 题，某种新疗法或措施在动物实验的基础上，若不经过小范 围的人群试验就推广应用，这不仅是不负责任的态度，而且 可能给使用者的生命与健康带来很大的危害。由于研究对象 是人

5、体，首先必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作 ，凡是动物实验尚未证实是有效的、无害的药剂和疗法是不 允许轻易在人体上作试验的。 临床试验要维护病人的权益，应贯彻“知情后同意”的原 则，在签署“同意书”后，才能正式进行临床试验研究，而且 病人有权随时退出所进行的临床试验。 （3）临床试验影响结果的因素多，且不易控制 为使临床试验的研究过程切实可行，使研究结果得 到较明确的结论，设计时，在众多影响结果的因素中只 宜选择一个或少数几个重要因素作为研究内容，其他的 视为非研究因素。由于非研究因素很多、也很复杂，有 些是已知的，有些是未知的；有些是可测量的，有些无 法测量，对于这些非研究因素在实验设

6、计时难以加以完 全的控制，这些因素或多或少地影响研究结果，会存在 一定的偏倚。对研究结果应有清醒的认识。 例如尼莫地平（Nimodipine）对蛛网膜下 腔出血后脑血管痉挛保护作用的研究，除了药 物尼莫地平（研究因素）外，病人的性别、年龄 、职业、营养状态、性格、神经类型、伴随疾病 、蛛网膜下腔出血的程度与部位、原发性疾病（ 颅内肿瘤、脑外伤、高血压等）的性质与程度， 医院的医疗条件，医务人员的素质、服务态度， 内外科处理的方式等多种因素影响着药物的疗效 。对于这些非研究因素的影响应该考虑到，并尽 可能在设计时加以控制。 （4）临床试验除随机对照治疗试验是实验性研究 外，多数是观察性研究。 观

7、察性研究不能随机分配研究对象，难以控制复杂的 非研究因素，为了得到比较真实可靠的研究结果，常模拟 实验性研究，如配比的方法，使其在组与组之间基本达到 均衡，但很多观察性研究不能用配比方法，在结果分析时 发现各组间存在不均衡时，可采用多因素分析方法加以处 理，以估计每个处理因素与考虑中的几个较重要的非处理 因素各自对研究结果的独立作用。对结果的分析有一定的 参考价值。 （5）临床试验对象个体差异大 临床试验个体对试验因素的反应，由于个体存在差异 ，即或患者的年龄、性别、病情相同，对试验的药物反应 也有差异（个体间变异），因一个人的某项测定值总有波 动，这是很多原因造成的，是控制不了的变异。 （6

8、）临床试验实际上多数是小样本试验 临床试验由于多数采用小样本试验，组间比较时必须 严格控制各种条件，受试对象必须确定个体变异小的，即 严格规定研究总体的范围，并在试验设计中引入分层的方 法。但是，实际执行是相当困难的。 （7）临床试验观察指标中存在大量的软指标，影响 结果的可靠性。 病人的临床症状是诊断疾病、衡量治疗的重要内容，但症 状作为观察指标难以客观、定量测定，如疼痛、头晕、恶心等 ，不能定量测定的指标叫“软”指标。对那些缺乏诊断测量方法 的症状，一般只凭医生和病人间的回答作为判断的根据，偏差 是很大的，因为病人的感觉不仅在程度上缺乏共同的标尺，而 且病人的心理作用也影响他们的回答。有人

9、对几种头痛药和一 种一种不能治疗头痛的药，用拉丁方实验设计处理200例头痛 患者，那些服了实际上无治疗效果的药的病人生成服药后头痛 减轻者为数不少。服有效药与无效药的治疗效果竟然没有区别 。可见临床试验采用盲法控制偏差的重要。 对于那些不能定量测定的软指标，应尽量将其划分为不同 的等级，使之半定量化，并注意等级划分的可行性，订出切实 可行的半定量指标。有些看似客观的定性指标，如异常、正常 、有病、无病、阳性、阴性，也含有软的成分，如超声波、心 电图、 X光片，一位诊断者认为异常，而另一位则认为正常。 实验设计时应考虑解决的办法。 （8） 病人的依从性是临床试验成败的重要环节 临床试验由于病人的

10、病情、性格、习惯、思想状况、 文化程度、生活水平等方面的差异，对给予的处理因素， 不一定能完全接受；对采取的措施不一定能完全服从；临 床试验过程中，向病人收集研究资料，病人不一定能完全 配合，这种接受（服从，配合）的程度，就是病人依从性 的高低。病人的依从性与临床试验计划能否执行、研究结 果是否真实，关系密切。因此，在临床试验设计时必须指 定有效的措施提高病人的依从性，并建立一些测定依从性 高低的方法，以估计依从性对实验结果影响的程度。 （9）临床试验过程中存在着“时间差” 临床试验一般是按就诊患者入院的顺序进行试验。由 于季节差异，疾病的自然进展，试验初期患者的情况与试 验后期患者的情况的差

11、异，试验设计时必须考虑这种“时间 差”对结果影响。如果“时间差”不可避免，在统计处理资料 时可采用协方差分析，判断“时间差”对结果的影响。 （10）临床试验过程中，脱离观察（或失访）的 病例多 临床试验过程中，病人脱离观察往往由以下原因所致 ：病人用药后出现问题或病情恶化，或病人迁移他地，或 病人自己改用其他治疗等原因。“脱离观察”的病例，在分 析时不能随意去掉，只有那些与用药无关的脱离观察才允 许去掉。 （11）临床试验资料有关统计学方面的特点 统计检验一般只能得出“有无差别”的判断，若观察单 位多，组间均数或率差别小时，也可检出药效的差别，但 是总体的差别程度如何，是不明确的。因此，在实验

12、设计 时必须考虑： 1）预先确定“药效差”和进行差异的显著性检验所需 样本例数的设计，这样，临床试验后若有差别，便可作出 差别有临床意义的结论。 2）确定新药和旧药疗效相差到什么程度才有意义， 研究者需从临床应用的实际价值来考虑。 （12）统计学上的第二类错误在临床试验中极为 重要 药物有效性检验的同时应注意药物的安全性检验。旧 药的安全性通过大量临床应用后业已明确，新药比旧药具 有相对大的危险性。将“危险”当作“无危险”所犯的错误， 相当于统计学上第二类错误往往是很严重的错误，不可盲 目追求大数量观察。 （13）临床试验资料非正态分布多 统计处理时，应将非正态分布的数据变换为正分布， 或采用

13、非参数统计方法。当然，例数较多时，不必进行数 据变换，可仍按正态分布资料进行数据处理。 （14）多指标的临床试验资料需进行综合分析 临床试验的药效评价是依据多数症状指标和观测值作 出的综合评价。采用综合评价方法和多变量统计分析方法 可能得出较为全面的结论。 单击此处编辑母版标题样 式 单击此处编辑母版副标题样式 1818 * * 第一节 病因研究与评价 一种事件出现，必定有其一定的原因 。了解引起疾病发生的原因及影响疾病发 生发展的因素，这是有的放矢地进行预防 和治疗的重要前提。因此，在临床医学科 研中,病因学（etiology）的研究与评价占 有重要的地位，它不仅决定着诊断的正确 、治疗的得

14、当，而且关系到预防疾病的决 策和效果。它是每位临床医师必须掌握的 方法。 临床医师研究病因，有得天独厚的条件，当 病人就医时常常会问：我为什么会得这个病？这 就迫使临床医师去思索、询问、追溯可能致病的 直接病因和危险因素，再有针对性地进行一系列 客观检查，从病人那里得到大量的信息，最后经 过分析比较，找出病因，有利于实施更有效的治 疗。临床医师站在医学研究的第一线，“每个病人 都是一个课题”，“治病必求因”，有许多疾病的病 因学研究，往往是临床医师首先提出问题的，然 后再去找病因的证据。 一、病因的概念和范畴 （一）病因与危险因素 病因即引起某一特定疾病的直接因素，又称致病因素或 直接病因。

15、通常将促进疾病发生或加重疾病发展的因素称为危险因 素或间接病因。 （二）环境因素 某些环境因素在一定条件下可称为病因或危险因素。 （三）宿主因素 宿主指病因与环境因素的承受者，即疾病发生的客体。 二、病因概念的发展 1.单病因说（或特异病因说） 19世纪末，由于微生物学的发展，Pasteur和Koch证实 人和动物的某些疾病是由微生物引起的。在确定这些微生物 是致病因子时，Henle及Koch提出其原则，即：该传染因 子在每个病例均存在；此微生物必须能够分离并生长出纯 培养；将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾 病；由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定。第 一个被证实符合这些原则的疾病是炭疸，以后发现另一些传 染病也符合这些原则。但有些传染病不尽符合这四条原则， 如某些传染病病情发展后，病原微生物可能从身体消失，而 在患者不能发现此病原微生物。只有当此特异因子是一种强 有力的传染因子，或者有足够数量时才符合这些原则。 根据Koch原则开创了生物性病原的研究，在推动医学科 学的发展上曾起过重大的作用，而成为医学观点的生物医学 模式的组成部分。 在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：生物 因素，主要是各种病原微生物；物理因素，如声、热、光 、电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；