乳腺癌内科治疗进展讲解

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1、乳腺癌的内科治疗进展 安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科 郝吉庆 遗传表型的改变 恶性增殖 无控生长 微环境改变 侵袭与转移 分子靶向治疗 攻 击 肿 瘤 多学科集成的典范 乳腺癌治疗的前景 预防 新方法 诊断 21世纪乳腺癌 改进现有治疗方法个体化治疗 乳腺癌治疗方案选择的思考 疗效 不良 反应 21世纪肿瘤治疗的策略 “寻找与破坏” （Seek 2Lapatinib EMEA SPC, June 2008 X, Xeloda; L, lapatinib; HX, Herceptin and Xeloda 0.690.72 0.9 TTP HR (95% CI) Median, months

2、Overall survival HR (95% CI) Median, months GBG-261EGF1001512 靶向维持治疗可以获益 靶向维持治疗推荐1年 CR PR SD MBC一线化疗 转移性乳腺癌的治疗 6或8个周期化疗 延长治疗周期 是否可以获益？ 维持治疗能应用于转移性乳腺癌的化 疗吗？ 是不是所有药物均适合维持化疗？ 什么样的维持化疗可以使患者获益？ 如何选择适合维持治疗的化疗药物 ？ 荟萃分析提示维持化疗可以延 长生存 Breast Cancer Research and Treatment 81 (Suppl. 1): S49S52, 2003 维持化疗研究回顾 不

3、是所有药物均适合维持治疗 A Snchez-Muoz,et al.Expert Rev. Anticancer Ther. 8(12), 19071912 (2008) MANTA1研究：紫杉醇的维 持化疗 随 机 分 组 CR PR SD 459例MBC AT方案（阿霉 素或表阿霉素 联合紫杉醇） 一线治疗6-8个 周期后 255例 紫杉醇 175mg/m2 每3周一次 共8个周期 观察 Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918. 紫杉醇的维持化疗无PFS获益 Alessandra Gennari,et al.J Clin

4、 Oncol 2006;24:3912-3918. PFS 紫杉醇 8月 观察组 9月 紫杉醇的维持化疗无OS获益 ，研究提前中止 Alessandra Gennari,et al.J Clin Oncol 2006;24:3912-3918. OS 紫杉醇 28月 观察组 29月 每3周一次的紫杉醇 相对于AT的初始治疗 疗效不佳 GEICAM 2001-01研究: PLD（阿霉素脂质体）维持化疗 CR PR SD 研究设计 III 期临床研究 多中心 入选标准 MBC A T （表阿霉素序贯 多西紫杉醇） 一线化疗后 . Rodrguez-Lescure, et al.Journal of

5、 Clinical Oncology, Vol 25, No 18S , 2007: 1007 随 机 分 组 PLD 40mg/m2 每4周一次 共6个周期 观察 PLD维持化疗PFS获益 % ProgressionFree Survival P-value (log-rank test) = .0005 HR = 0.53 (95% CI, 0.37-0.76) Months 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0102030 观察 中位PFS 10.16 月 PLD 中位PFS 13.22 月 . Rodrguez-Lescure, e

6、t al.Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 18S , 2007: 1007 什么样的维持化疗可以使患者 获益？ 患者 接受一线化疗后，达到完全缓解（CR) 、部分缓解（PR)、或疾病稳定（SD) 患者的支持和较高的依从性 药物 有效 低毒 使用方便 几个疗程? 最佳治疗疗程仍值得探讨。 乳腺癌的靶向治疗 肿瘤靶向治疗的典型靶点 抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信 号转导通路 增强抑癌基因的功能 阻断过表达的原癌基因 直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿 瘤抗原的机体免疫 抑制肿瘤新生血管的生成 作用HER-1（EGFR）的药物 Gefitin

7、ib（易瑞沙） Erlotinib（特罗凯） Cetuximab （爱比妥） 作用HER-2（ErbB-2）的药物 Trastuzumab（赫赛汀） 作用HER-1 2.在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体 介导细胞毒效应。 显色原位杂交法CISH 与FISH检测结果相关性高 荧光原位杂交法FISH 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 国内可此项检测单位少 价格较贵 HER2检测方法 免疫组织化学法IHC 成熟的技术/经济 赫赛汀治疗晚期乳腺癌推荐方案 赫赛汀 联合 紫杉醇（每周） 赫赛汀 一线单药 联合 长春瑞宾 ORR:75%ORR:35%ORR:83% 联

8、合 希罗达 联合 多西紫杉醇 ORR:73%ORR:53-62% Seidman et al 95 Ptns G.Fountzilas et al. 34 Ptns Tsavdaridis et al. 28 Ptns Burris et al. 16 Ptns Esteva et al. 30 Ptns Francisco J. et al. 30 Ptns Burstein et al. 40 Ptns Jahanzeb et al. 29 Ptns Bangemann et al. 13 Ptns Charles L et al. 114 Ptns 赫赛汀与化疗药物的相互作用 协同作用:

9、铂类 多西紫杉醇 去甲长春花碱 放疗 相加作用:阿霉素 紫杉醇 环磷酰胺 HX（赫赛汀+希罗达） 联合 治疗HER2阳性MBC XH联合方案治疗HER-2阳性MBC III 期临床研究设计 希罗达（n=78） 1,250mg/m2 bid, d1-14, q3w XH（n=78） 希罗达，1,250mg/m2 bid d1-14, q3w 赫赛汀，6mg/kg, q3w 患 者 随 机 入 组 前期接受包含赫赛 汀的治疗 H+T治疗 MBC(n=111) H单药或与其它非 紫杉类药物联合治 疗MBC (n=42) H+T辅助治疗（ n=3) l III期、随机二线治疗 主要研究目的: TTP

10、德国乳腺癌辅助治疗研究组 /CECOG von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025) HX方案延长TTP长达3个月 5.68.2 0 10 20 30 40 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 月 X (n=65) XH(n=62) 危险比 = 0.69 Log-rank p=0.0338 疾病进展时间 von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metast

11、atic Breast Cancer (Abst1025) 评估概率 HX方案改善中位总生存时间 延长25% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 40 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 评估概率 PFS 月 von_Minckwitz et al. 2008 ASCO Annual Meeting, Breast Cancer/Metastatic Breast Cancer (Abst1025) XH (n=28) 25.5 19.0-30.7 0.78 0.13 0.26 X 20.4 17.8-24.7 中位数(月) 95CI HR P值 P值 单侧 双侧 H

12、X方案特点 对于HER2阳性，且在接受赫赛汀治疗期间 发生疾病进展的局部晚期或转移性乳腺癌 有效； 耐受性良好。与其他化疗组合方案相比较 ，中性粒细胞减少及脱发的副作用较少 尤其适合于那些在治疗期间想维持日常活 动的患者 脑转移患者继续使用赫赛汀可能延长生存 Median OS (months) Study+ Herceptin Herceptin Kirsch et al. 2005 (n=47, MBC)269 Church et al. 2006 (n=22, MBC)123 Lower et al. 2003 (n=80, MBC)5323* Lichinitser et al. 20

13、07 (n=15, adjuvant setting) 6120 Bartsch et al. 2007 (n=53, MBC)219 and 3 Pinder et al. 2007 (n=292)33.529.4 David Miles : SABCS 2007 拉帕替尼 Lapatinib是一种口服的小分子表皮生 长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作 用于EGFR与HER2。 2007年3月由美国FDA批准上市 目前临床适应症：赫赛汀治疗失败的晚期 HER2阳性乳腺癌，可联合卡培他滨使用。 拉帕替尼 1250 mg/d 卡培他滨（希罗达 ）2000mg/m2/d d1-14 q3wk Ne

14、ratinib（HKI-272） 强效的、选择性、小分子EGFR/HER2酪 氨酸激酶抑制剂(erbB-1, erbB-2, erbB-4) 特异性ATP结合位点 不可逆抑制剂: 使激酶失活，延长抑制时 间 不影响表皮生长因子受体（ EGFR ）的表 达 比可逆的抑制剂更为有效 HKI-272的疗效：201研究 A组：曾使用过赫赛汀(n = 66) B组：未使用过赫赛汀(n=70) n ErbB-2+ (FISH) n 晚期 /转移性乳腺癌 n 3-5线化疗 n 非随机 N = 136N = 136HKI-272剂量 240 mg/天 ORRPFS 是否用过赫赛汀 ORR (%) (95% C

15、I) 中位PFS (周) (95% CI) 16w PFS 率 (95% CI) 是 (A)26% (16,39) 23 (16, 39) 60% (46,72) 否 (B)57% (44, 69) 40 (31, 63) 77% (65, 86) 贝伐单抗 Bevacizumab（Avastin） Avastin P P P P VEGF 血管生成在乳腺癌发生、发展过程中的作用 促进增生向恶性的转化 促进原位瘤的生长 瘤细胞进入循环并着床 促进转移瘤生长 VEGF的水平与预后差和恶性肿瘤进展有关 抑制血管生成能抑制乳腺癌生长与转移 乳腺癌细胞能够分泌VEGF，刺激血管内皮细胞 的增殖，增加微血管的通透性 贝伐单抗3 mg/kg10 mg/kg20 mg/kgTotal 例数 18411675 有效率1 (5.6%)3 (7.3%)1 (6.3%)5 (6.7%) 中位缓解期 (月)3.15.68.05.6 稳定超过22周 (n %)2 (11%)7 (17%)3 (19%)12 (16%) 中位生存 (月)14.012.87.610.2 贝伐单抗单药治疗乳腺癌的II期临床研究 462 例患者入组 卡培他滨单药治疗或者卡培他滨联合贝伐单抗 贝伐单抗: 15 mg/kg 每3周. 卡培他滨: 2,500 mg/m2 d1-14，