药物合成反应第四章汇编

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1、第四章 缩合反应 Condensation Condensation ReactionReaction 定义：两个及两个以上有 机化合物通过反应形成一个 新的较大分子或同一分子内 部发生分子内的反应形成新 分子的反应称为缩合反应。 用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 缩合反应(C-C键形成) -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 -羟烷基、 -羰烷基化反应 亚甲基化反应 ,-环氧烷基化反应 环加成反应 第一节 -羟烷基、卤烷基 、氨烷基化反应 4.1.1 -羟烷基化反应 4.1.1.1 Aldol缩合醇醛(酮)缩合 4.1.1.2不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反 应) 4.1.1.3芳醛的-羟烷

2、基化反应(安息香缩合) 4.1.1.4有机金属化合物的-羟烷基化 1.Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应) 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱) ，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一 分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加 到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这 个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应 。 反应机理 碱催化 Step 1 烯醇负离子 Step 2 An alkoxide ion Step 3 Stronger base Weaker base 碱催化利于醛的缩合，而不利于酮的缩合。 反应机理 碱催化 Step 4 活性：酮BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5 (95%

3、) 除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属 如： (81%) (91%) Reformatsky的应用 合成-羟基羧酸酯 合成-羟基羧酸 醛、酮增长碳链的方法之一 维生素A生产路线 Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基 化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类 的反应。 Grignard试剂 Normant试剂 4.1. 2 -卤烷基化反应 Blanc氯甲基化反应 芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2 或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯 甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。 反应机理:甲醛为缩合试剂 氯甲基甲醚为缩合试剂 ArCH2Cl可转

4、化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2)及延长碳链 由反应机理可知，芳环上由给电子基是可促进反 应，而含有硝基等吸电子基是反应不易进行，如 间二硝基苯和对硝基氯苯不发生Blanc反应。 与甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。如果用其它 醛代替甲醛，则得到氯甲基烷基衍生物。采用强 烈的反应条件可以实现多卤烷化。活泼的芳烃( 如酚和芳胺)还可以发生进一步缩合，得到二聚 物乃至高聚物。 4.1.3 -氨烷基化反应 Mannich反应 Pictet-Spengler反应 Strecker反应 Mannich氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛

5、 及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子 被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化 合物(常称为Mannich碱)的反应称为 Mannich氨甲基化反应。 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、 酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环 化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲 醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨 机理 亲电取代反应 影响因素: 胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺， 产物复杂，伯胺发生两次反应。 含有两种-H的不对称酮反应发生在多取代碳上 ，-不饱和酮的反应发生在饱和的碳上 酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置 用途 制备C-氨甲基化产物 Michael 加成的反

6、应物 转化(如亲核试剂置换) 制备多一个碳的同系物 (90%) 颠茄酮 (95%) (70%) 抗疟疾药常洛林 (42%) 75% Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应 -芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶 液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反 应称为Pictet-Spengler反应。 是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。 -芳基乙胺在酸性条件下首先和羰基化合物缩合脱水生成亚 胺中间体，然后发生亲电取代反应形成环化产物四氢异喹啉 Strecker氨基酸合成反应 醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步 得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应 称为Strecker氨基酸合成反应。该反应

7、是 制备-氨基酸的方便方法。 蛋氨酸可能是用此法生产的产量最大的氨基酸 第二节 -羟烷基、-羰烷 基化反应 4.2.1 -羟烷基化反应 4.2.1.1芳烃的-羟烷基化 4.2.1.2活性亚甲基化合物的-羟烷基化 4.2.1.3有机金属化合物的-羟烷基化 4.2.1.1芳烃的-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化 下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts 反应，生成-芳基乙醇的反应。 如果是单取代的环氧化物，则反应优先发生在 已取代的碳上，可能与碳正离子的稳定性有关 构型反转 4.2.1.2活性亚甲基化合物的-羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发 生羟

8、乙基化反应。 eg: (70%) 单取代的环氧化物，反应优先发生在未取代的碳上 SN2机理 4.2.1.3有机金属化合物的-羟烷基化 (89%) (62%) 4.2.2 -羰烷基化反应 4.2.2.1 Michael亲核亚甲基加成反应 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下， 和,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的 加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。 A、A、A“为-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团 机理 碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、 金属钠砂、氨基钠、 氢化钠、哌啶、三乙胺、 三氯化铁以及季铵碱等。

9、催化剂量：0.10.3当量 不对称酮的Micheal加成 主要应用： 引进三个碳原子的侧链 合成二环或多环不饱和酮类 100% 53% , -烯肟的反应： 4.2.2.2金属有机化合物的-羰烷基化 金属有机化合物可与, -不饱和羰基化合物进行 1,4-亲核加成，得到-羰烷基化合物。 区域选择性问题：实际上，上述反应既可得到1,4- 加成产物，也可得到1,2-加成产物。一般认为，不 稳定的碳负离子(甲基锂等)容易发生1,2-加成；而 稳定的碳负离子和烯醇式通常发生1,4-加成。由此 可知，1,2-加成应为动力学控制，而1,4-加成应为 热力学控制。 催化量的亚铜盐的存在可以提高Grignard试

10、剂的 1,4-加成的选择性： 亚铜盐催化的自由基机理：甲基溴化镁对3-戊烯-2-酮的加成 第三节 亚甲基化反应 4.3.1 Wittig反应 4.3.2 Wittig-Horner反应 4.3.3 Knoevenagal反应 4.3.4 Stobbe反应 4.3.5 Perkin反应 4.3.6 Erlenmeyer-Plchl反应 Wittig羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反 应，醛、酮分子中羰基的氧原子被 烃代亚甲基所取代，生成相应的烯 类化合物及氧化三苯膦的反应称 Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚 甲基三苯膦称为Wittig试剂。 制备 RX： RBr 溶剂：Et2O 苯 D

11、MF DMSO 碱： NaNH2 RONa n-BuLi 除季鏻盐外，膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺也可作为 Wittig试剂的前体 R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等 R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、 含有各种官能团的芳基和烷基等。 影响因素 醛、酮和酯都可反应，但醛最快而酯最 慢。底物分子中的烯、炔、羟基、芳香 族硝基、卤素、酰胺基等官能团不受影 响。 Wittig试剂上的吸电子基, 如酯基、氰基 和磺酰基等可提高其稳定性，但反应活 性降低。 使用的碱可以是丁基锂、氨基钠、氢化 钠、醇钠和叔胺等。 非质子极性溶剂利于反应进行，常用的 有THF、DMSO、DMF和HMPA等。

12、 Wittig反应的特点： 羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类 和_不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成， 可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红 素、维生素A等的合成 合成的双键能位于在能量不利的位置 立体化学 Wittig反应得到的烯烃可有Z、E两种构 型，分别由苏式和赤式(在Fischer投影 式中，两个相邻的手性碳原子上如有相 同的原子或基团，它们不在同一边的称 为苏式，在同一边的称为赤式，)中间体 消除得到。 Wittig反应的立体选择性参考表 反应条件低活性试剂高活性试剂 极性溶剂无质 子 选择性差，以(E)式 为主 选择性差 有质 子 生成(Z)式的选择性 增加 生成

13、(E)式的选择性 增加 非极性溶 剂 无盐 高选择性，(E)式占 优势 高选择性，(Z)式占 优势 有盐 生成(Z)式的选择性 增加 生成(E)式的选择性 增加 Witting 反应的应用（增长碳链） 维生素A的合成 4.3.2 Wittig-Horner反应 用亚磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷Ylide与醛酮反应。 机理： 与Wittig反应类似，加成后的消除步骤略有差别。 4.3.3 Knoevenagel反应 (羰基-位亚甲基化） 碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等 含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、 仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到, -不饱和化合

14、物。 机理： 烯烃收率与反应物活性、位阻、催化剂种类、配比、溶剂 、温度等因素有关。 位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好 酸性很强，活泼 例：例： 活性稍弱于 例：例： 用醇钠强碱作催化剂 例：例： 丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成，-不饱和 酸的较好方法之一 例：例： 56 4.3.4 Stobbe缩合 (羰基-位亚甲基化） 丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合 ，得到-亚甲基丁二酸单酯的反应，称为 Stobbe缩合。 某些-酮酸酯和醚的类似物也可与醛或酮反应，得到 Stobbe缩合产物 4.3.5 Perkin反应：肉桂酸的合成 (羰基-位亚甲基化） 芳香醛与脂肪酸酐

15、在脂肪酸碱金属催化 下缩合，得到beta-芳基丙烯酸类化合物 肉桂酸(衍生物)的反应称为Perkin反应 4.3.6 Erlenmeyer-Plchl反应 (羰基-位亚甲基化） 第四节 ，环氧烷基 化反应 Darzens缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下和-卤代 酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸 酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的 合成反应。 反 应 机 理 应用 （1）制备a,b-环氧酸酯。 （2）主要应用在于其缩合产物经水解脱羧 等反应，可以转化为比原反应物醛（酮） 至少多一个碳原子的醛（酮），例如： 设计合成非甾体抗炎药布洛芬（Ibuprofen） 第五节 环加成反应 Diels-Alder反应 含有一个活泼的双键或叁键的烯或 炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加 成，形成六员环状化合物的反应称为 Diels-Alder反应。该反应易进行且反应 速度快，应用范围广，是合成环状化合 物的一个非常重要的方法。 R1为吸电子基有利： 如-CHO, -COR, -COOR, -CN等 R为供电子基有利 顺式加成 1、4+2环加成反应即Diels-Alder反应 双烯体 亲双烯体 加合物 正反应二级；逆反应一级 逆=k2加合物 Diels-Alder反应是可逆反应 =k1双烯体亲双烯体 （2）Diels-Alder