羟丙基β环糊精与几种磺酰脲类药物的包结作用研究

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1、天津大学 硕士学位论文 羟丙基-环糊精与几种磺酰脲类药物的包结作用研究 姓名：李潇 申请学位级别：硕士 专业：化学工艺 指导教师：张毅民 20070101 中文摘要 磺酰脲类降血糖药物格列吡嗪、格列奇特、格列本脲是目前临床上治疗非胰 岛素依赖型糖尿病( I I 型) 较为有效的常用药物。然而，由于它们水溶性差导致生 物利用度非常低，其临床应用受到了很大的限制。因此，本文试图寻找一种有效 的提高溶解度的新方法。羟丙基1 3 环糊精特有的结构能够选择性包结各种客体 分子，形成稳定的包结物，从而达到改善客体分子的水溶性、稳定性等目的，近 年来，被广泛的应用于药学领域。本文以羟丙基1 3 环糊精作为主

2、体分子，以三 种不同的磺酰脲类降血糖药物作为客体分子，用紫外光谱、红外光谱、差式扫描 量热和X 射线粉末衍射等研究了它们之间的包结作用。 首先对实验室自制得到的一系列不同取代度的羟丙基1 3 环糊精与三种药物 在溶液中的包结作用、包结比及包结稳定常数进行了研究，然后采用市售的羟丙 基1 3 环糊精研究其在p H = 7 4 的磷酸缓冲溶液，温度为2 5 - - 4 0 “ C 时羟丙基1 3 环糊 精与格列吡嗪、格列奇特和格列本脲在包结过程中包结稳定常数和热力学参数。 结果表明：( 一) 羟丙基肛环糊精能与三种药物形成了l ：l 可溶性的包结物，包结 稳定常数既与主客体分子的尺寸匹配有关，也与

3、主体分子的取代度和客体分子的 空间结构有关；( 二) 羟丙基1 3 环糊精与格列吡嗪、格列奇特、格列本脲的包结过 程可自发进行( ( K O ) ，为放热反应( H 格列本脲。 2 3 3 溶液中H P 一1 3 C D 与药物包结的热力学研究 2 3 3 1 不同温度的相溶解度图 根据2 2 2 的方法，以H P - I $ - C D 浓度为横坐标，药物客体分子浓度为纵坐标， 绘制2 5 - - 4 0 “ C 时H P p C D 与格列吡嗪、格列奇特、格列本脲形成包结体系的相 溶解度图分别见图2 7 、图2 8 和图2 - 9 。从图中可以看出2 5 “ C 、3 0 “ C 、3 5

4、 “ C 、 拿 盏 邑 名 ：星 墨 。 舌 重 g U 图2 - 7 不同温度H P f l - C D 与格列吡嗪形成包结体系的相溶解图 F i g 2 - 7P h a s es o l u b i l i t yd i a g r a m sf o rt h eH P I g C Dw i t hG l i p i z i d ea td i f f e r e n tt e m p e r a t u r e s 2 5 “ C ( t ) ，3 0 C ( o ) ，3 5 “ C ( ) ，4 0 ( V ) 第二章H P p C D 与几种药物在溶液中的包结作用 4 0 4

5、C 的相溶解度图均给出了优良的线性关系，即格列吡嗪、格列奇特和格列本脲 的浓度均随H P - D - C D 的浓度增加呈线性增加，符合H i g u c h i 等定义的A L 型相溶 解度图，证实了在不同温度下格列吡嗪、格列奇特、格列本脲与H P B C D 形成 的包结物的包结摩尔比是l ：l 。 图2 - 8 不同温度H P B C D 与格列奇特形成包结体系的相溶解图 F i g 2 - 8P h a s es o l u b i l i t yd i a g r a m sf o rt h eH P I j - C Dw i t hg l i c l a z i d ea td i

6、 f f e r e n tt e m p e r a t u r e s 2 5 ( ) ，3 06 C ( o ) ，3 5 ( ) 4 0 ( V ) 图2 - 9 不同温度H P I B - C D 与格列本脲形成包结体系的相溶解图 F i g 2 - 9P h a s es o l u b i l i t yd i a g r a m sf o r t h eH P B C Dw i t hG l i b e n c l a m i d ea td i f f e r e n tt e m p e r a t u r e s 2 5 “ C ( m ) ，3 0 “ C ( e )

7、，3 5 “ C ( A ) , 4 0 “ C ( V ) 童E。p一番一。器口IIooo co一薹ocoU 第二章H P B C D 与几种药物在溶液巾的包结作用 2 3 3 2 温度对包结稳定常数的影响 包结物的形成是一个动态平衡的过程，温度是包结体系形成过程中的关键因 素。研究了不同温度下H P p _ C D 与三种磺酰脲类药物分子的包结。根据式l - 7 计算得到的不同温度下H P D C D 与三种磺酰脲类药物相互作用时的稳定常数缸 列于表2 5 。 表2 - 5H P 一肛C D 与三种磺酰脲类药物形成包结体系在不同温度的稳定常数 T a b 2 - 5T h es t a b

8、 i l i t yc o n s t a n t so f i n c l u s i o nc o m p l e x e so f H P p C Dw i t hg u e s t s a td i f f e r e n tt e m p e r a t u r e s 从表2 - 5 数据可见，随着温度的升高，H P B - C D 和药物客体分子形成包结物 的稳定常数骼值降低，包结能力降低，说明升高温度包结过程将向相反的解离 过程进行。另外温度升高，分子运动加快，也不利于包结物的形成，因此高温对 包结物的形成是不利的。 2 3 3 3 有关热力学参数的计算 吉布斯自由能变化A G

9、 、焓变A H 、熵变A S 是包结过程的三个重要热力学参 数。由稳定常数根据式( 1 8 ) 得出不同温度下的A G ，然后根据式( 1 - 9 ) 和( 1 1 0 ) ， 在不同温度( 2 9 8 K ，3 0 3 K ，3 0 8 K ，31 3 K ) 下，以H P B C D 和格列吡嗪形成包结 体系稳定常数的对数值( 1 0 9 9 s ) 对绝对温度的倒数( r 1 ) 作图，见图2 1 0 。 由图2 1 0 可见，L o g K s 值作为温度反比函数给出了良好的线性关系。根据 回归方程的斜率( A H R ) 与截距( A S P ) 即可求得包结过程的焓变( A 1 1

10、 ) 和熵变 ( A S ) ，有关数据列于表2 - 6 。 第二章I t P B C D 与几种药物在溶液中的包结作用 l T 0 0 3 ) 图2 - l OH P p C D 与格列吡嗪包结的稳定常数与温度关系图 F i g 2 1 0T h ep l o to f L o g 怂v e n u s1 T 在不同温度( 2 9 8 K ，3 0 3 K ，3 0 8 K ，3 1 3 K ) 下，以H P 肛C D 和格列奇特、格 列本脲形成包结物稳定常数的对数值( 1 0 幽) 对绝对温度的倒数( ，r 1 ) 作图，分别 见图2 1 1 和图2 1 2 。 l r r ( i o -

11、 3 ) 图2 11H P - p - C D 与格列奇特包结的稳定常数与温度关系图 F i g 2 - 11T h ep l o to f L c g Gv e r s u sI T 3 0 第二章H P p C D 与几种药物在溶液中的包结作用 l r r 0 0 - 3 ) 图2 1 2I - I P - 1 3 - C D 与格列本脲包结的稳定常数与温度关系图 F i g 2 1 2T h ep l o to fL o g K sv e l “ s i k $ l T 由图2 1 l 和2 1 2 可见，L o g K s 值作为温度反比函数给出了良好的线性关系。 根据回归方程的斜率(

12、 H R ) 与截距( A S R ) 即可求得H P p C D 与格列奇特、格列 本脲形成包结过程的焓变( A H 。) 和熵变( A S 。) ，数据列于表2 - 6 。 表2 - 6l i p 肛C D 与三种磺酰脲类药物形成包结体系的热力学参数 T a b 2 - 6T h e r m o d y n a m i cp a r a m e t e r so fi n c l u s i o nc o m p l e x e so f l i P - 1 3 - C Dw i t hg u e s t s a td i f f e r e n tt e m p e r a t u r

13、e s T 客体热力学常数 2 5 1 23 0 “ C3 5 1 24 0 A G k J m o l 。11 4 5 81 4 2 61 3 4 2 1 2 3 3 格列吡嗪H k J 啪1 。 - 5 7 11 A S J m o l “ I - K “ 1 1 4 2 3 1 ( 1 4 2 6 4 ) G 舢伽l 1 6 8 21 6 4 81 6 1 9 1 5 7 9 格列奇特 H k J m o l 3 5 2 6 S J 佃o I I K - 1 6 1 9 8 8 4 ) A G m o l1 27 11 14 7 k J 。 1 4 1 61 4 0 2 格列本脲 A H

14、 k J m o l 。I A S J m o l - U K - 1 6 6 8 0 - 1 7 5 8 6 ( 1 7 6 5 5 ) 从表2 - 6 数据可见，在上述4 个温度范围内，H P p C D 与三种磺酰脲类药物 形成包结过程的A G 均为负值，表明在恒温恒压条件下，包结反应可以自发进行， 3 1 第二章H P 一阢D 与几种药物在溶液中的包结作用 且随着温度的升高，包结过程A G 的绝对值减小，这表明温度的升高将不利于包 结过程的进行。同时，在同一温度下，A G 变化的顺序为格列奇特 3 5 ：13 1 1 全_ 1 8 0 ：l1 8 F 芝_ 3 3 0 ：l ，分辨率：

15、 1 H 卯4 5 I - I z ，反相探头：1 H _ 9 0 0 ：1 分辨率：1 H _ 格列本脲 格列奇特，说 明包结过程不仅与它们自身的水溶性有关，还与药物分子的立体结构和构象等因 素有关。 5 ) 根据1 H N M R 化学位移的变化，初步推测了主客体分子的包结模型，然 而，上述由化学位移的变化推断出来的包结模型仅仅是推测性的，它正确与否还 需要通过N O E 实验和N O E S Y 来证实。 第四章结论 4 1 主要结论 第四章结论 1 ) H P B C D 与不同客体分子包结性能差异表明，H P D C D 对三种磺酰脲类 药物分子的包结能力与主客体分子的尺寸匹配和客体分子的空间结构有关。不同 取代度的H P p C D 与三种磺酰脲类药物分子的包结作用，由于受H P p C D 侧臂 取代基的影响，与母体C D 相比，实验所得到的包结稳定常数完全不同，取代基 的引入可以增加其对客体分子的包结能力，也可以对包结反应起到抑制作用，对 于所选三种磺酰脲类药物分子，我们认为H P D C D 取代度在2 5 对三种磺酰脲 类药物分子有好的包结作用。通过相溶解度法测定H P D C D 与三种磺酰脲类药 物分子之间的包结稳定常数及包结比，结果表明H P B C D 与这些药物分子都是 以l ：l 的包结比形成的包结物，且H P