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1、HER-2+乳腺癌的靶向治疗疗 赫赛赛汀治疗疗耐药药机制及对对策 浙医二院肿肿瘤内科 邱福铭铭 2016.09.25 合肥 HER2靶向药药物的耐药药概述 1 1 针对针对 耐药药机制信号通路冗余 2 2 针对针对 耐药药机制下游通路激活 3 3 针对针对 耐药药机制免疫机制及其他 4 4 汇报汇报 提纲纲 HER信号通路促进肿进肿 瘤的增殖 开始曲妥珠单抗的 临床研究 19931995 抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化:曲妥珠单抗6 1992 抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5 1989 HER2的发现发现 到乳腺癌的转转化治疗疗 HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4 1987
2、HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3 1985 发现HER2/neu 基因1 1984 1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182. 5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989;
3、 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289. 1st Line Trastuzumab for MBC (2000) 曲妥珠单单抗用于MBC一线线治疗疗(2001) Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92. 曲妥珠单单抗改变变HER2+BC患者预预后 Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8 MD Anderson数据库库 第一个术术后辅辅助III期临临床研究-HER
4、A Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72. 第一个术术后辅辅助III期临临床研究:HERA中位随访访10年 曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%,DFS获益 6.8%,显著降低复发风险达24% 曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%) Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01. 100 80 60 40 20 0 012345678910 曲妥珠单抗1年 (n=1702)
5、 观察 (n=1697) HR=0.76 95%CI:0.68-0.86 P0.0001 无病生存率 (%) 81.3% 75.9% 71.2% 69.3% 62.5% 64.7% 70.0% 75.2% 时间 (年) 赫赛汀原发耐药(Trastuzumab Resistance)定义为: 赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评 估时进展; 赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移; 赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory )定义为: 含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定,但二线或后线 治疗后疾病进展; 赫赛汀辅助治疗12
6、个月后出现复发转移; 赫赛赛汀耐药药的定义义 WONG H et al., The Oncologist 2011;16:1535-1546. 曲妥珠单单抗的作用机制 J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5838-47. 耐 药药 机 制 Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30. HER2靶向药药物的耐药药概述 1 1 针对针对 耐药药机制信号通路冗余 2 2 针对针对 耐药药机制下游通路激活 3 3 针对针对 耐药药机制免疫机制及其他 4 4 汇报汇报 提纲纲 HER信号通路的不完全阻断 Her
7、2仍可与其他家族成员员形成二聚体 激活下游信号通路,促进进增殖。 EGF100151:曲妥珠失败败后治疗疗:拉帕替尼+希罗罗达 Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43. Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43 拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗; 提高了PFS,但OS不获益; 拉帕替尼可能对对p95HER2表达的乳腺癌更具优势优势 Molina MA, et al. Cancer Res. 2001;61:4744-9.
8、 Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:628-38. EMILIA: T-DM1显显著延长长PFS、OS 分层因素:研究区域、既往针对转 移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病 主要终点:PFS (独立评审)、OS、安全性 关键的次要终点: PFS (研究者评估)、ORR、缓解持续时间 、至症状进展时间 HER2阳性局部晚期或 转移性乳腺癌 (N=980) 既往接受紫杉类与 曲妥珠单抗治疗 辅助治疗6个月内或针对 转移性疾病治疗后进展 T-DM1 3.6mg/kg q3w (n=490) R 卡培他滨1g/m2 bid,
9、 d1-14, q3w +拉帕替尼1.25g/d qd (n=488) 治疗疗持续续直至出现现疾病进进展 Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791. EMILIA: T-DM1显显著延长长PFS、OS Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791. Pertuzumab:抑制HER2与HER3的结结合 Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5552-6. HER3 缺乏有功能的激酶结结构域,但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点 ,故HER2HER3 是活性最
10、强的二聚体; J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1138- 44. Pertuzumab联联合T用于T治疗疗期间进间进 展的mBC的II期研究 CLEOPATRA Study Baselga J et al. N Engl J Med. 2012;366:109-19. CLEOPATRA: 一线线加用Pertu可显显著延长长OS J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1301-7. Neratinib: 不可逆的HER1/2/4激酶抑制剂剂 Diarrhea was reported for 85% of patients pretrea
11、ted with trastuzumab (grade 3 to 4 for 30% of patients) Neratinib与lapatinib+希罗罗达的非劣性II期临临床 Martin M, et al. Eur J Cancer. 2013 Dec;49(18):3763-72. Saura C, et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 10;32(32):3626-33. Neratinib+希罗罗达用于赫赛赛汀耐药药BC的I/II期研究 NEFERT-T:来那替尼未能证证明晚期一线线PFS优优于曲妥珠单单抗 来那替尼 (240mg/day) + 紫杉醇 (8
12、0 mg/m2) 曲妥珠单抗 (4 mg/kg, 2 mg/kg) +紫杉醇 (80 mg/m2) HER2阳性 未经治的LABC或者 MBC (N = 480) R 1:1 PD Awada A, et al. JAMA Oncol. 2016 Apr 14. Awada A, et al. ASCO 2015 (Abstract 610) Progression-free survival (%) Time (months) 056412208163252242836444048 0.0 0.4 0.6 0.8 1.0 0.2 HR (95% CI) = 1.015 (0.813, 1.2
13、69) P-value = 0.8937 Grade 3 diarrhea: 30% for neratinib plus paclitaxel vs. 4% for paclitaxel plus trastuzumab arm. Afatinib: EGFR/HER2不可逆抑制剂剂 Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66. Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66. OS: 19.6m vs. 28.6mPFS: 5.5 m vs. 5.6m LUX Breast 1: Afatinib显显著缩缩短OS HERMINE研究:进进
14、展后继续继续 使用曲妥珠单单抗 H=曲妥珠单抗 Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809. 主要终点:曲妥珠单抗治疗持续时间; 次要终点:与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾 病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性; 自第一次进展起时间 (月) 自第一次进展起时间 (月) 自第一次进展起时间 (月) *从疾病进展开始计算;中位随访24.1个月 自第一次进展起时间 (月) Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809. 一线线治疗疗后进进展后继续继续 曲妥珠单
15、单抗治疗疗可显显著延长长OS 自第一次进展起时间 (月) *从疾病进展开始计算;中位随访24.1个月 Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809. 德国前瞻性观观察研究:一线线治疗进疗进 展后继续继续 曲妥珠单单抗治疗疗 Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8. 继续继续 曲妥珠单单抗方案显显著延长长患者OS Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8. GBG-26: 曲妥珠失败败后治疗疗:曲妥珠+卡培他滨滨 von Minckwitz G et al.
16、J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):1999-2006. von Minckwitz G et al. Eur J Cancer. 2011 Oct;47(15):2273-81. 继续使用曲妥珠单抗也能获益(比如联合卡培他滨); 提高了PFS,但OS不获益; HX vs. X: 5.6m vs 8.2m HX vs. X: 24.9m vs. 20.6m 小 结结 HER2靶向药药物的耐药药概述 1 1 针对针对 耐药药机制信号通路冗余 2 2 针对针对 耐药药机制下游通路激活 3 3 针对针对 耐药药机制免疫机制及其他 4 4 汇报汇报 提纲纲 阻断HER2下游信号通路 Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1935-45. BKM120联联合赫赛赛汀用于耐药药乳腺癌的研究 The disease control rate (DCR; CR, PR, or SD 6 weeks) w