肿瘤与实验室检查讲解

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1、 第十七章 肿瘤标志物检验 本章内容 n概述 n肿瘤标志物的测定 n胚胎性抗原标志物 n糖类抗原标志物 n酶类抗原标志物 n激素类抗原标志物 n基因类标志物 第一节第一节 概述概述 肿瘤标志物的发展概况 肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物的分类 肿瘤标志物的应用 概 述 n癌症对人类健康和生命的威胁很大。它和心血管疾患一起， 已成为医学上的两大难关。全世界52亿人口中，每年约有 700万人新患癌症，每年约有500多万人死于癌症， 几乎每6 秒钟就有一名癌症患者死亡。近年来，我国癌症的发病率呈 上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位。 n随着医学的进步和发展，诊断方法不断进步可以使大约80- 90%的

2、癌症得到确诊，而且，13的癌症患者能在早期发现 。世界卫生组织作出的最新权威性结论：癌症患者如果能早 期发现，治愈率可达80以上。因此，早期肿瘤诊断已成为 全世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。 2008年城乡居民前十位疾病死亡专率及死亡原因构成 顺 位 城市农村 死亡原因 (ICD-10) 死亡专 率 (1/10万 ) 构成 (%) 死亡原因 (ICD-10) 死亡专 率 (1/10万 ) 构成 (%) 1恶性肿瘤166.9727.12恶性肿瘤156.7325.39 2心脏病121.0019.65脑血管病134.1621.73 3脑血管病120.7919.62呼吸系病104.2016

3、.88 4呼吸系病73.0211.86心脏病87.1014.11 5损伤及中毒31.265.08损伤及中毒53.028.59 6 内分泌营养和代谢 疾病 21.093.43消化系病16.332.65 7消化系病17.602.86 内分泌营养和代谢 疾病 11.051.79 8泌尿生殖系病6.971.13泌尿生殖系病5.700.92 9神经系病6.341.03神经系病4.350.70 10精神障碍3.690.60精神障碍4.270.69 十种死因合计 92.36十种死因合计 93.46 2008年我国卫生事业发展统计公报 卫生部统计信息中心 肿瘤标志物发展概况 1845 Bence-Jones

4、本周蛋白 1930 Zondek HCG 1959 Markert 同工酶 1963 Abelev AFP 1965 Gold & Freeman CEA 1969 Hubner & Todaro 癌基因 1975 Kohler & Milstein 单克隆抗体 1978 Herberman 提出肿瘤标志物概念 1979 英国第7届肿瘤发生 TM被确认并应用临床 生物学和医学会议 1980 Koprowski CA19-9 1981 Bast et al CA125 1981 Colcher et al CA72-4 1984 Kufe et al CA15-3 . 诊断肿瘤有二大类方法 n医

5、学影像学方法 n检验诊断学、核医学方法。这里讨 论的肿瘤标志物的测定，就属于这 一类。 肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物（Tumor Marker，TM）：是由 肿瘤细胞产生的，存在于细胞、组织或体液中，能 用化学或免疫方法定量的、能证实癌肿存在（或在 某一脏器存在）的、能监测肿瘤治疗和预后的物质 。这些物质必须在正常人中不存在或者是在癌肿患 者中出现的水平显著高于正常人。 肿瘤标志物的分类 细胞肿瘤标志物： 位于细胞中的物质或抗原，如激素 受体、白血病表型、分子基因等。 体液肿瘤标志物： 病理情况下，浓度增加时可在血液 、尿液或其他体液中测得的物质，如AFP 、CA19-9、 C

6、EA、 CA15-3等。 肿瘤表型标志物： 酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、 激素等,出现于癌细胞转化和临床进 展阶段。 肿瘤基因标志物： 基因突变、基因表达异常等，出 现于癌前起动阶段。 肿瘤标志物的分类（化学特性） 癌胚抗原类标志物 糖类抗原标记物 酶类标志物 激素类标志物 癌基因 其他 理想的肿瘤标志物的标准 特异性100% 灵敏度100% 器官特异性 与肿瘤大小或分期有关 能进行疗效观察 与预后有关 可靠的预测价值 然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如 正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤 标志物检测的临床意义。 肿瘤标志物的临床应用 正常人群中的筛查 有症状者

7、的辅助诊断 癌症的临床阶段的分期 疾病进程的预后指标 评估治疗方案 判断癌症是否复发 治疗应答的监测 普 查 一般不适宜对无症状人群进行普查 以CEA普查结肠癌为例： 肿瘤标志物用于普查的五项原则 应十分清楚该肿瘤的发病率 应能检测早期肿瘤 该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经 济有效 测定方法的灵敏度、特异性和重复 性良好 普查所需费用能被接受 定 位 TM基本上不能对肿瘤定位 极少数TM如PSA，甲状腺球白等具 器官特异性，但不是肿瘤特异性。 确 诊 通常不能进行确诊 因为TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结 果。但本周蛋白(多发性骨瘤）、 AFP（肝癌 ）、-HCG（绒毛膜癌）和降钙素（C-细

8、胞癌 ）等有助确诊。 分 期 大多数TM与疾病分期有关，且浓度与 肿瘤大小通常存在关联 但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大 小，也不能以TM 浓度精确指示各期肿瘤 ，因为各期肿瘤的TM浓度范围极广，且 互相重叠。 预 后 术前TM浓度增加，术后降低，表示这些 TM对此肿瘤有预后价值。 在病程监测中，TM的浓度增加或降低与 疾病的预后密切相关。 TM评价治疗有效性方案 （Beastall, 1991) 无效：TM浓度与治疗前相比下降50% 有效：TM浓度与治疗前相比下降90% 显效： TM浓度下降至临界值以下 影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素 1肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，

9、 肿瘤标志物的浓度越高。 2肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合 成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤标志物的浓 度越高。 3肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，血液循环中 肿瘤标志物的浓度低。 4肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度：肿瘤 细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部 和血液中肿瘤标志物的浓度升高。 5肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤 细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生 的肿瘤标志物越多。 6肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物： 有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则 在血液和体液中就检测不到。 7肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度： 若肝、肾功能差

10、，排泄速度慢，则肿瘤标志物 在体内可异常升高。 分析前 1. 标本采集对检测结果的影响: 前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、导尿和直肠 镜检查后，血液PSA和PAP值可升高(宜在此操作过 后一周取样）； 肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等 均可造成如CEA、ALP、GGT等浓度增高。 肿瘤标志物检测的影响因素 某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治 疗前列腺癌时可抑制PSA产生，导致PSA假阴性结果。 唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相关抗原 （SCC）、CA 19-9浓度升高，CEA也会轻度升高。 2.标本保存对检测结果的影响: 血液标本采集后应及时离心，若从采血到血清 分离的间

11、隔时间60min， NSE浓度会从血小板中释 放而增高；保存於4冰箱中，24小时内测定；如在2 3个月内测定，则应-20保存，避免反复冻融。 酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应 及时测定或低温保存。 由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯 醇化酶（NSE），因此，样本溶血可使血液中NSE 浓度增高（RBC中有大量的NSE，1%的溶血可使血 清NSE升高5ug/L)。 黄疸血样本，会引起PSA的检测值升高。 分析中 1.测定方法和试剂对检测结果的影响： 从方法学来看，肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫 测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等，每种测 定方法有自己的精密度和重复性，但

12、手工操作的方法重复性 较差，误差比较大，操作时要特别认真；用自动化仪器进行 测定，重复性好，误差小。 有研究报道，使用12种不同的CEA试剂盒检测某 一混合血清中CEA的浓度，结果其差异超过100%。导 致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化，包 括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法 等。因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一 种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。 2. 交叉污染对检测结果的影响： 当测定非常高浓度标本时，交叉污染成为一个导 致假阳性的潜在问题。所以应不时地复查有无标本被 交叉污染。 3. 嗜异性抗体对检测结果的影响： 大多数肿瘤标志物的测定中常使用一对鼠单克隆抗体来

13、与 肿瘤抗原反应，如果病人血清中存在嗜异性抗体（特别是人抗 鼠抗体），它可能在两种鼠单克隆抗体间起“桥梁”作用，导致 在无抗原的情况下，出现肿瘤标志物浓度增高的假象。 分析后： 1参考值范围：不同标本如血液、尿液、胸、 腹水等，必须有不同的参考值。 不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和 设备应建立自己的参考值范围。 治疗 0 1 2 3 4 5 6月 2病人基础测定值的变化，对于结果的分析极有价值。 故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含 量的变化，最好画一张肿瘤标志物含量的变化的曲线图，以便 综合分析。 3一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后， 上升或下降25都有临床

14、价值。对于测定结果特别异 常的标本必须复查，以防测定误差。 4由于肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性，必须 加强与临床的交流和沟通当改变肿瘤标志物检测方法 和试剂时，必须通知临床，否则会影响结果的判断。 5必须知道肿瘤标志物的半寿期（手术后 降到一半所需的时间），这有助解释某些肿瘤 标志物，如AFP和hCG 的浓度变化，对于临床疗 效判断有重要意义。 主要肿瘤标志物经手术后半寿期 肿瘤标志物 半寿期 参考范围 CEA34天10ng/mL CA19-98.5天200g/L持续2 好个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学 好的证据参与诊断 v低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的 好患者，

15、应视为肝癌的高危人群 v当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝 h1癌，可取性可达100 n在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎 、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤 等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的 AFP升高，一般都不会高于400g/L。 n3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞 癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺 癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度 的异常升高。 良性病变中的AFP升高 n升高一般是散在的和暂时的 n肝炎病人，10升高，水平120/ml，经临床处理后可 恢复到正常值范围。 CA19-9的临床应用 诊断诊断 -可以作为胰腺和胆管癌较好的标志物 用于临床，胰腺癌的阳性率可达70% 92%，胆管癌为66.7% -对胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率分 别可达25%60%、56%60%，18% 58% 疗效监测疗效监测 治疗中及术后含量下降乃至正常表示 治疗方案正确。 复发跟踪复发跟踪 升高可作为肿瘤复发转移的亚临床 诊断或重要的辅助诊断