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1、药用高分子材料学药用高分子材料学 第五章第五章 药用合成高分子材料药用合成高分子材料 单连海 本章系统地介绍已收载到各国药典的药用 合成高分子材料的生产，性质及其在药剂学 中的应用和一些经物理化学加工供药剂领域 创新用的合成高分子辅料制成品。 优点：化学结构和分子量明确，来源稳定 ，性能优良，品种及规格多。 不足：反应残余。以及由此产生的生物不 相容性问题和与药物的不良相互作用。 1、聚丙烯酸与聚丙烯酸钠 2、交联聚丙烯酸钠 3、卡波沫 4、丙烯酸树脂 丙烯酸类均聚物及共聚物1 (一)化学结构和制备 聚丙烯酸(PAA)是由丙烯酸甲体加成 聚合生成的高分子，用氢氧化钠中和后 即得到聚丙烯酸钠(P
2、AA-Na)，二者都 是水溶性的聚电解质。它们的化学结构 如下： 一、聚丙烯酸和聚丙烯酸钠 聚丙烯酸反应机理：自由基聚合。 单体：丙烯酸类单体 引发剂：过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化 氢 链转移剂：异丙醇、次磷酸钠或巯基琥 珀酸钠等 反应温度：50100 产物：分子量可达百万。 分子量影响因素：温度，单体、引发剂 聚丙烯酸钠的制备 先聚合再中和。 先中和再聚合（效果不好）。 水解反应制备（聚丙烯酸甲酯，聚丙烯腈 等）。 (二)性质 聚丙烯酸是硬而脆的透明片状固体或白 色粉末，遇水易溶胀和软化，在空气中易 潮解，主要性质受羧基影响。 1溶解性 聚丙烯酸pKa=4.75。羧基阴离子的相 互排斥作用有利
3、于大分子卷曲链的伸展和 溶剂化。聚丙烯酸钠解离程度增加，溶解 度增大。 2粘度和流变性 影响聚合物溶解度的因素同样影响聚合物 溶液的粘度。溶解度越高，粘度也越大。在 低pH和盐溶液中，聚合物的粘性均减小。 聚丙烯酸及其钠盐的水溶液水现假塑性流 体性质。在高剪切应力下溶液的粘度显著下 降，聚合度越高以及溶液浓度越大，该种流 变性质越明显，并表现出较强的触变性。 3化学反应性 聚丙烯酸可以被氢氧化钠中和，也可以被 氨水、三乙醇胺、三乙胺等弱碱性物质中和 。 在较高温度下，聚丙烯酸可以与乙二醇、 甘油、环氧烷烃等发生酯键结合并形成交联 型水不溶性聚合物。 在150以下干燥聚丙烯酸，可导致分子 内脱水
4、，形成含六环结构的聚丙烯酸酐，同 时在分子间缓慢缩合形成交联异丁酸酐类聚 合物。当温度提高至300左右，聚合物结 构进步缩合成环酮，逸出CO2，并逐渐分 解。聚丙烯酸钠有较好的耐热性。 （三）应用 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要在软膏、乳膏 、搽剂、巴布剂等外用药剂及化妆品中用作 基质、增稠剂、分散剂、增粘剂。在许多面 粉发酵食品中用作保鲜剂、粘合剂等。 聚丙烯酸和聚丙烯酸钠对人体无毒，小鼠 口服LD5010gkg。实际生产中应控制残 余单体量在1以下。 (一)化学结构和制备 反应机理：自由基聚合 聚合方法：溶液聚合（反应特点？） 单体：丙烯酸钠 引发剂：过硫酸盐 交联剂：二乙烯基类化合物 产物：交
5、联聚丙烯酸钠 二、交联聚丙烯酸钠 (二)性质 交联聚丙烯酸钠是一种高吸水性树脂材料 。在水中不溶，但能迅速吸收自重数百倍的 水分而溶胀。 交联聚丙烯酸钠的吸水机理与其聚电解质 性质有关。在交联的网络结构内，羧酸基团 吸引与之配对的可动离子和水分子，产生很 高的渗透压，结构内外的渗透压差和聚电解 质对水的亲和力，促使大量水迅速进入树脂 内。 影响吸收能力的因素 盐离子 降低。 树脂网络结构的孔径 交联度 交联链的链长 树脂的粒度 (三)应用 本品主要用作外用软膏或乳膏的 水性基质，亦是巴布剂的主要基质材 料，交联聚丙烯酸钠具有保湿、增稠 、皮肤浸润、胶凝等作用。在软膏中 用量为1%-4%(水溶液
6、或乳液量)，在 巴布剂中常用量为6左右。此外，交 联聚丙烯酸钠大量用作医用尿布、吸 血巾、妇女卫生巾等一次性复合卫生 材料的主要填充剂或添加剂。 (一)化学结构和制备 卡波沫包括多种类型和品种，其中卡波沫 900系列为聚丙烯酸与蔗糖的烯丙基醚或季戊 四醇的烯丙基醚，系在苯液、醋酸乙酯或醋酸 乙酯与环己烷混合液中交联而成。其中丙烯酸 羧酸为5668，交联剂(烯丙基蔗糖) 仅 0.752，产品交联度并不高。 三、卡波沫 CH2-CHn C3H5 OC12H21O11m COOH (二)性质 1性状 2溶解、溶胀及其凝胶特性 与聚丙烯酸理化性质相似，同时，结构中 微弱的交联键又使之具有与交联聚丙烯酸
7、钠相 似的吸水现象。卡波沫分子中存在大量的羧酸 基团，具有亲水性，可水中迅速溶胀，但不溶 解，表现出很低的粘性。 卡波沫酸性弱，但易于与无机碱或有机碱 反应生成树脂盐，表现为用碱中和时，其在水 、醇和甘油中逐渐溶解，粘度很快增大，在低 浓度时形成澄明溶液，在浓度较大时形成具有 一定的强度和弹性的半透明状凝胶。 卡波沫分子溶胀、溶解及粘度变化的原 因在于分子中存在的大量羧基基团。卡波 沫在用碱中和前后的分子结构及物理尺寸 变化如图52。 分散于水中时，要避免激烈搅拌，特 别是用碱中和时要用宽阔的搅拌浆，防止 空气混入形成气泡。 利用氢键结合也可实现卡波沫的溶胀与 凝胶化作用，其机理是引入一羟基给
8、予体 ，如具有5个或5个以上乙氧基非离子表面 活性剂与其形成氢键，使卡波沫卷曲的分 子张开而增稠。最终系统的pH呈酸性是该 法与中和法之间的最大区别，这点对于对 碱敏感药物特别有利。 3乳化及其稳定作用 卡波沫在乳剂系统中具有乳化和稳定 双重作用。一方面由于其分子中存在亲 水与疏水部分，因而具有乳化作用，常 用作乳化剂的型号为Carbomerl342；另 一方面它可在较大范围内调节两相粘度 ，大部分型号均可采用，这是卡波沫运 用于乳剂系统的最大优点。 4稳定性 固态卡波沫较稳定，104加热2h不影响其 性能，260加热30min完全分解。卡波沫宜中 和后使用，中和后的聚合物凝胶在正常情况下 不
9、水解或氧化，反复冻熔也不致破坏，在pH5 11范围内可高压蒸汽灭菌或射线照射， 不分解，粘度不变，pH过高或过低均使卡波沫 损失粘性，长时间贮放后，粘性略有增加，与 聚丙烯酸相似，过量盐类电解质可影响分子间 的静电斥力，使卡波沫凝胶崩散，溶液或凝胶 的粘性随之下降；碱土金属离子以及阳离子聚 合物等均可与之结合生成不溶性盐。 (三)应用 1粘合剂与包衣材料 用作颗粒剂和片剂的粘合剂，常用量为0.2 -10.0；用作包衣材料具有衣层坚固、细腻 和滑润感好的特点。 2局部外用制剂基质 用作软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性凝 胶剂的基质(常用量0.5-3)，具有优良的流 变学性质与增湿、润滑能力，搽于
10、皮肤表面具 有特别的细腻滑爽感，在皮肤铺铺展性良好。 3乳化剂、增稠剂和助悬剂 卡波沫具有交联的网状结构，特别适合用作 助悬剂 。 4缓释控释材料 卡波沫的缓释、控释作用在于其溶胀与形成凝 胶的性质。 pH可影响卡波沫骨架的松弛与膨胀，其释药 性能往往与pH有关； 制剂外表面水化形成与一般凝胶有所区别的 凝胶层，卡波沫完全水化时，其内部的渗透压 使结构破裂降低了凝胶密度，但仍能保持完整 性，药物通过凝胶层以均匀的速率向外扩散， 使释药呈零级或近于零级动力学过程。 少量时，卡波沫还具有一般阻滞剂的功能。 缺点：不稳定 本品可与碱性药物生成盐并形成可溶性凝胶 发挥缓释、控释作用，特别适合于制备缓释
11、液 体制剂，如滴眼剂、滴鼻剂等，同时还可发挥 掩味作用。 可作为粘膜粘附片剂以达到缓释效果，与水 溶性纤维素衍生物配伍使用效果好。 安全性：残存溶剂、干粉对粘膜、呼吸道的 刺激性。 (一)化学结构和制备 1化学结构 丙烯酸树脂是指甲基丙烯酸共聚物和甲基 丙烯酸酯共聚物等在药剂领域中常用的薄膜 包衣材料。这类材料实际上是甲基丙烯酸酯 、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等单体按不同比例 共聚而成的一大类聚合物。 四、丙烯酸树脂 2制备 反应机理：自由基聚合 单体：丙烯酸类及丙烯酸酯类 引发条件：光、热、辐射、引发剂 聚合方法：乳液聚合、溶液聚合和本体聚合 聚合特点？ (1)乳液聚合 丙烯酸树脂胶乳液均可采用乳
12、液聚合制 备。例如，胃崩型丙烯酸树脂胶乳液的生 产过程是将部分蒸馏水加入反应锅内，在 搅拌下加入定量的 1.4十二烷基磺酸钠 溶液和确定比例的共聚单体，加热至60 ，投入计算量 0.36过硫酸钾溶液，继续 加热直至出现聚合热，及时冷却并维持温 度在9095反应60min，冷至室温，调 节水量成规定浓度(通常固含量为30)即 得。 乳胶液也可采用其他物理方法(如溶 剂转换法等)制备。 (2)溶液聚合 肠溶型、号树脂和胃溶型号树脂系用 本法制备。一般过程是将共聚单体及引发剂溶 解在适宜有机溶剂中，通常选择低毒性的乙醇 或乙醇水溶液，在60-70反应即有聚合物生 成。在低浓度醇液中，树脂不断沉淀析出
13、；或 者在高浓度醇液中，俟反应终止后向反应体系 加入足量水稀释使树脂析出。经过滤分离，用 水充分浸泡，洗去残余单体和引发剂，烘干粉 碎即得。该法生产的树脂系白色或浅黄色条状 或颗粒状固体，具有很好的贮存稳定性，适合 用有机溶剂溶解成不同浓度使用。 (3)本体聚合 德闷Rohm药厂的渗透型树脂Eudragit RLl00和RS 100系用这种方法制备。 一般 过程是将共聚单体与过氧化物均匀混合， 在低温条件下引发聚合。反应中必须迅速 消除聚合热，否则易导致丙烯酸酯单体的 支化聚合和交联。反应得到的共聚物经热 熔后挤压并冷却成约4mmx 2mm大小白色 或半透明颗粒，残余单体和发剂可在热熔 过过程
14、中除去。 (二)性质 1玻璃化转变温度(Tg) Tg受其结构影响：分别为160以上，- 8，55。 丙烯酸酯提高柔性。 甲基的位阻，使刚性提高。 2最低成膜温度 最低成膜温度(MFT)指树脂胶乳液在梯 度加热干燥条件下形成连续性均匀而无 裂纹薄膜的最低温度限。在MFT以下， 聚合物粒子不能发生熔合变形成膜。 在含有丙烯酸酯的树脂中，丙烯酸酯比 例越高，MFF越低。 3机械性质 丙烯酸树脂能够在药片上形成薄膜衣主要 依赖于分子中酯基与药片表面分子带电负性 原子形成氢键、分子链对药片隙缝的渗透以 及包衣液中其他成分的吸附。大分子中酯基 碳链越长，分子聚合度越大，薄膜衣对药片 的粘附性就越强，薄膜具
15、有更大的拉伸强度 和断裂伸长。 4溶解性 5渗透性 虽然含季铵基团的渗透型树脂在水中 不溶，但季铵盐具有很强的亲水性，使 其具有一定的水渗透溶胀性质，季铵基 团比例越高，渗透性越大，故渗透型树 脂分为高渗型和低渗型两类。二者混合 使用，可以调节渗透性。 （三）应用 丙烯酸树脂是一类安全、无毒的药用高分 子材料，动物口服半数致死量LD50 为6-28g/kg，动物慢性毒性试验亦未发现组 织及器官的毒性反应。树脂中残留单体总量 应控制在0.1以下，最大不得超过0.3。 丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗 粒等的薄膜包衣材料。胃溶型树脂薄膜包衣有 利于药品防潮、避光、掩色和掩味；肠溶型树 脂主要用
16、于易受胃酸破坏或胃刺激性较大药物 的包衣，也可以作为防水隔离层使用；单纯渗 透型树脂或与其他类型树脂复合运用可控制药 物释放速度。胃崩型树脂亦有类似应用，但在 加入水溶性添加剂后亦可起胃溶型树脂作用。 树脂胶乳液可以直接用于薄膜包衣，亦可 用水稀释至适宜浓度使用；干燥树脂一般以 75以上乙醇或其他适宜溶剂(如丙酮，醇类) 溶解成36固含量溶液使用。 用作缓释、控释制剂的骨架材料，用量 可达5-20，用于直接压片，用量可高 达1050。粉末状丙烯酸树脂可用湿 颗粒法制成适宜的剂型，也可采用溶剂法 将药物及其他调节药物释放性能的低熔点 物料(如硬脂酸、PEG6000等)制成固体分 散体，一方面可在药物粒子表面形成控释 衣膜，提高制剂释放均匀性，同时运用低 温粉碎技术又可解决低熔点物料的粉碎问 题。 近年来，丙烯酸树脂亦用于制备微囊、 用作透皮吸收系
