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1、一期临床试验及药代动力学测试的主要内容 作者： 日期：8 一期临床试验及药代动力学测试的主要内容期临床试验是新药人体试验的起始阶段。期临床试验目的： 1在健康志愿者中，对通过临床前安全有效性评价的新药，从绝对安全的初始剂量开始，考察人体对该药的耐受性； 2对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为研究期临床试验提出合理的给药方案。期临床试验工作程序1.接到药政管理当局（SDA）下达的批件； 2.签订合同； 3.阅读有关资料及文献，选择、组织试验研究小组； 4.计算并确定耐受性试验最小初始剂量与最大剂量； 5.制定、讨论、确定期临床试验方案； 6.试验方案呈报伦理委员会审批； 7.期临床试验前准
2、备工作： 1）筛选志愿受试者； 2）准备知情同意书； 3）准备记录表格与试验流程图； 4）血药浓度监测考核； 5）期病房准备； 8.期临床试验方案伦理委员会批准后，制定试验进度计划； 9.试验前受试者签署知情同意书； 10. 受试者随机分组； 11. 试验前24小时内完成每例受试者病例登记：体格检查、心电图检查、脑电图检查、眼科检查、血液学检查、血生化检查、尿液学分析等各项指标检查； 12. 准备每例受试者试验流程图； 13. 按照试验方案与进度计划进行期临床试验； 14. 数据处理、统计分析； 15. 总结报告。期临床试验方案程序 1）单次给药耐受性试验（随机分组，逐组进行，有主观或其它因素
3、影响时设安慰剂对照）； 2）单次给药药代动力学研究（设高、中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设计，确定临床有效量和给药量，每组均有三个剂量，每次均有三个剂量，以排除仪器、个体差异）； 3）连续给药耐受性与药代动力学研究，要求达稳态后再继续二天，一般连续七至十天）。期临床试验方案模式 1.首页：项目名称、研究者姓名、单位，申办者负责人姓名、单位 2.简介：试验药物中文名、国际非专利药名、结构式、化学名、分子式、分子量、理化性质、药理作用、作用机制、临床前药理、毒理研究结果摘要（如已在国外进入临床试验，介绍初步试验结果）； 3.研究目的：在健康志愿受试者中，观察单次给药耐受性，单次给药药代动力学参数，
4、连续给药药代动力学与耐受性； 4.试验样品：样品名称、代号、制剂与规格，制剂制备单位、制备日期、批号、有效期、药检部门检验人用合格报告、给药途径、贮存条件、数量（剂量总数、制剂总数）； 5.受试者选择：志愿受试者来源，入选标准，淘汰标准（根据各类具体药物制定）。入选人数、姓名、年龄、性别、体重、身高、籍贯、民族。 6.受试者签署知情同意书； 7.伦理委员会报批：三个试验方案需分别报送医学伦理委员会审批； 8.试验设计与方法； 9.观察指标：体检检查、心电图、脑电图、神经科检查、眼科检查、血液学、血生化及尿液分析等各项指标均需写明； 10. 数据处理统计分析：事先规定数据处理方法，确定正常值和异
5、常值确定标准，统计分析方法及单位等； 11. 总结报告：规定试验周期、总结报告完成日期； 12. 末页：试验地点、研究者与申办者签名。健康志愿者耐受性试验步骤和方法试验前：首先确定主要研究者，研究者及参研相关人员 1.获取药品监督管理局同意进行试验的批文； 2.获得药品检验合格证； 3.获得临床前或/和临床研究的各种资料，并详细阅读分析研究； 4.在上述基础上制定耐受性试验方案； 5.向所属单位伦理委员会提出申请，填写申请表，上报资料包括：申请表、药品监督管理局批文、药品检验合格证、试验方案、志愿者记录表、知情情意书；6.试验用仪器设备的详细名称、型号、目前状态、检验负责人； 7.检查试验现场
6、抢救措施、并呈良好状态； 8.检查试验样品、包装、规格、批号、生产日期、保存条件及期限、并指定专人管理； 9.绘制试验流程图； 10. 筛选试验： 1）询问过去史和现在史，近期是否参加过新药研究的志愿者与用药史； 2）是否有烟酒嗜好和量； 3）体检：身高、体重、主要体征、呼吸、心率、血压、体温； 4）血尿常规； 5）血生化； 6）特殊检查； 7）签署知情情意书。试验中： 1.严格按照试验方案，标准操作规程及流程图执行； 2.再次检查核对药品、编号、随机号、剂量，研究者和药品管理者保持密切联系； 3.记录完整、准确、无误、不能随意涂改或抹去原始记录； 4.给药前24小时，再次复查筛选试验时的所有
7、检查； 5.给药前，晚8时入住病房； 6.给药当天8点，100ml温水服药，在病房观察； 7.服药后24小时、48小时、72小时、复查全部指标； 8.服药当天只能吃标准早、中、晚餐，不另加其它食物和饮料； 9.试验期间禁烟酒； 10. 所有结果，研究者要立即检查核对填表； 11. 所有临床研究工作，严格遵守GCP，根据方案进行，并接受申办者或药政当局的检查和监督。试验后： 1.试验总结交申办单位和研究单位各保存一份； 2.总结报告由申办单位报送药审中心； 3.准备参加审评，并回答药审委员的提问； 4.根据需要作必要的修改。新药期临床试验中健康受试者的药代动力学研究内容： 1单次给药的药代动力学
8、研究； 2多次给药的药代动力学研究； 3如新药为口服制剂，应进行进食对药物吸收影响的研究。新药期或期临床试验的药代动力学研究内容 1新药在相应病人体内的药代动力学研究，包括单次给药或/和多次给药的药代动力学研究； 2如新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除的药物，需进行新药的代谢途径、代谢结构及其药代动力学的研究。 3根据新药管理学特点、临床用药需要及试验试验条件的可行性，研究者可选择性地进行： 1）新药与其它药物相互作用中的药代动力学研究； 2）新药特殊药代动力学研究（包括肝、肾功能受损，老年人等因素对药代动力学的影响）； 3）不同种族的药代动力学研究； 4）人体内血药浓度和临床药理
9、效应相关性研究等。生物制剂临床药代动力学研究内容基本同上。临床试验药代动力学研究生物样品分析方法建立的要求 1 灵敏度：用最低检测浓度或测量限（OQ）来表示，要求测出3-5个消除半衰期后血药浓度或能检测出Cmax的1/101/20的血药浓度； 2 特异性：必须能证明所测的药为原型物或其代谢物，并能排除某些内源性物质和杂质的干扰； 3 精密度：要求在标准曲线范围内选择低（接近OQ）、中、高（接近上限）三种浓度，每一浓度重复测定5次，求出各自的日内及日间变异系数（低浓度小于等于20%，高浓度小于等于15%） 4 准确度：应说明绝对回收率或相对回收率，同样在标准曲线范围内选择低、中、高三个浓度，每一
10、浓度重复5次，绝对回收率要求不低于50%，相对回收率一般为85-115%，如达不到要求，应加以说明； 5 标准曲线：不同生物样品应制备各自的标准曲线，标准曲线至少由5个浓度组成，应覆盖整个生物样品的浓度范围，不得外推，相关系数要求应大于0.95； 6 样品稳定性：如冻融条件； 7 方法学质控： 1） 分析方法基本建立后，应由相应机构或该研究项目负责人提出来未知浓度样品管5-10个，用单盲法考察其方法的精确可靠性； 2） 在每次测定样品时，同时制备3份质控（标准浓度）管或制备标准曲线； 8 新申报时提供数据： 1） 如果用色谱法分析，应提供标准品、空白样品和样品三种色谱图； 2） 标准曲线图及其
11、回归相关分析及相关系数； 3） 日间和日内准确度和回收率数据； 4） 未知浓度样品质控检查测定数据。临床药代动力学的数学术语及其定义在二室模型描述药物在体内分布的表观一级混合速率常数在二室模型描述药物消除的表观一级混合速率常数给药间隔1肾衰竭时的给药间隔AUC，0Cdt血药浓度对时间曲线下的总面积C在t时的血药浓度dcdt血药浓度的变化速率0Cdt血药浓度对时间曲线下，从时间0t时的面积C稳态时的“平均”血药浓度Cmax一次给药后的最大血药浓度Cmin一次给药后的最小血药浓度Cn在第n次给药间隔期间任何时间t时的血药浓度Cn在第n个给药间隔期间的“平均”血药浓度Css在零级过程滴注（即恒速静脉
12、滴注）后达稳态时的血药浓度C0静脉注射后瞬时的血药浓度（C1）max反复用药后第1次用药中最大血药浓度（C1）min反复用药在第1次用药后最小血药浓度C1反复用药在第1次用药后的“平均”血药浓度C反复用药达稳制时每一给药间隔期间内任一时间t时的血药浓度0Cdt稳态时每一给药间隔期间血药浓度对时间曲线下的面积（C）max稳态时每一给药间隔期间的最大血药浓度（C）min稳态时每一给药间隔期间的最小血药浓度fp血浆中未结合药物的分数fs唾液中未结合药物的分数K在一定模型的表观一级消除速率常数Ke表观一级吸收速率常数Ko在一室模型表观一级肾脏排泄速率常数Km在一室模型代谢转化的表观一级速率常数，也有代
13、表Michaelis常数Ki在肾衰竭时的处置速率常数Ko零级输入或滴注速率常数K10从中央室消除的表观一级速率常数dmdt体内代谢物的变化速率Mu到t时尿中排泄的代谢物量dMudt尿中代谢物出现的速率Mu最终尿中排出的代谢物总量n多次用药所给剂量的次数Q总体清除率Qo肾清除率Qc肌酐清除率td作用持续时间tp一次给药后最大血药浓度出现的时间tp反复用药达稳态时，在每一给药间隔期间最大血药浓度出现的时间t1/2，t0.5半衰期t1/2在二室模型分布相的半衰期t1/2在二室模型消除相的半衰期V在一室模型药物的表观分布容积Vd在多室模型药物的表观分布容积，系指体内药量和后分布相血药浓度之间的一个比例常数Vc中央室的表观分布容积Vm用Michaelis-Menten动力学所描述过程的理论上的最大速率X在t时体内的药量dxdt体内药量的变化速率1期临床药代动力学试验设计1.单次给药临床药代动力学研究(1)受试者例数812(2)药物剂量一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据期临床耐受性试验的结果,以及讨论后确定的期临床试验
