人类基因组策划讲义

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1、Human Genome Project, HGPHuman Genome Project, HGP 06级生物工程 2008.11.13 小组成员： PPT制作 刘大志 张恒 郑磊 资料搜集 刘骞 宗亮 邓吉昌 报告记录 傅效伟 20世纪人类科学史上三大工程 40年代的曼哈顿原子弹计划 60年代的阿波罗登月计划 90年代的人类基因组计划 人类科学史上的三大工程 人类基因组计划 曼哈顿原子弹计划 阿波罗登月计划 前言 不可否认，随着社会的发展，人 类已经成为地球的统治者 ，并已 经向其他星球迈进。 1911年12月14日 ， 罗阿德阿蒙森（挪 威）到达南极点 。 1909年4月6日，皮尔里 （

2、美）抵达北极点。 1953年5月29日，埃德蒙-希拉里 （新 西兰）登上珠穆朗玛峰。 1961年4月12日 ，加加 林（前苏）升入太空。 1969年7月16日 ，阿 姆斯特朗（美）登上 月球。 人类可以征服地球环境最险 恶的南北极以及第三极珠峰 。可以遨游太空、登上月球 。但是对自已身体了解得怎 么样呢？ 有数据表明，在我国： 1. 11的人患有高血压症； 2. 4.2%的人有不同程度的残疾； 3. 2.5的人智力低下； 在全球约有2050的人每天备受各种慢性疾病的折磨 。 肿瘤、心血管疾病等主要死因已成为驱除不掉的幽灵； 艾滋病，疯牛病等新的传染病使人们对未知灾难又有了新的 恐惧。 以上问题

3、很难解决（公认） 基因是DNA分子上具有遗传效应的片段，或者说是 遗传信息的结构与功能的单位，基因组指的则是一个物 种遗传信息的总和。如果将人体细胞中30亿个碱基的序 列全部弄清楚后，如果印成书，以每页3000个印刷符号 计，会有100万页。就是这样一本“天书”，蕴藏着人的生 、老、病、死的丰富信息，也是科学家们进一步探索生 命奥秘的“地图”，其价值难以估量 。 有鉴于此，世界各国的生物学家联合起来，共同研 究人类基因组，揭示人类基因的奥秘，认识人类的遗传 信息并进而了解人类各种疾病与基因的相互关系，从而 达到从根本上预防人类疾病的发生以及有效治疗人类疾 病。 而以上所述病症均与人类的基因密切

4、相关 在医学上，与疾病直接相关的基因有50006000 条，目前已有1500个相关基因被分离和确认。 如，研究显示：第22对染色体与免疫系统、先天 性心脏病、精神分裂、智力迟钝和白血病以及多种 癌症相关。完成对第22对染色体的测序将对这些疾 病的早期诊断和治疗起到帮助作用。 事实上，人类基因组计划的产生与“肿瘤计划” 的搁浅是分不开的。美国从70年代起启动了 “肿 瘤计划”，但是，不惜血本的投入换来的是令人失 望的结果。 人们渐渐认识到，包括癌症在内的各种人类疾 病都与基因直接或间接相关。测出基因的碱基序 列，则是基因研究的基础。 这时，科学家们面临两种选择： 分离和研究出几个肿瘤基因 对人类

5、基因组进行全测序 最早提出HGP这一设想的美国生物学家、诺贝尔 奖得主Dulbecco在1986年3月7日出版的Science杂 志上发表了一篇题为“肿瘤研究的一个转折点： 人类基因组的全序列分析”的短文。 他提出包括癌症在内的人类疾病的发生都与基因 直接或间接有关，呼吁科学家们联合起来，从整体上 研究人类的基因组，分析人类基因组的全部序列。 在文中，杜尔贝科说： “这一计划可以与征服宇宙的计划相媲美，我们也应 该以征服宇宙的气魄来进行这一工作。” 杜尔贝科（1914 ) Renato Dulbecco 美国病毒学家 伦敦帝国癌症研究基金实验室 前HGP时期工作 1985年，加州大学校长Sin

6、sheimer首次提出了测 定人类基因组全序列的动议 形成了美国能源部的 “人类基因组计划”草案 1986年，诺贝尔奖获得者Dulbecco R在科 学杂志上热情宣传开展人类基因组计划的意义 1986年，美国能源部(DOE)，正式提出实施测定 人类基因组全序列的计划 对人类基因组的研究在70年代已具有一定的雏形 ，在80年代在许多国家已形成一定规模。 1984年在Utah州的Alta等人受美国能源部(DOE） 的委托主持召开了一个小型专业会议讨论测定人类整 个基因组的DNA序列的意义和前景 1986年6月，HGP在美国冷泉港实验室召开的分子生 物学会议上引起了激烈辩论 1987年初，美国能源部

7、和国立卫生研究院为HGP下拨 了启动经费约550万美元（全年1.66亿美元） 1988年2月，国家科学研究委员会（NRC）的15位专 家撰写完成“人类基因组的作图与测序（mapping and sequencing the human genome）”的报告 1990 年 10 月美国确定把当年的 10 月 1 日作为官方 实施 HGP 的起始日期，被誉为生命科学“阿波罗登月计 划”的国际人类基因组计划启动 1990年10月1日， 中国国庆日。 HGP正式启动了！ ！ 总体计划：总体计划： 在在1515年内投入至少年内投入至少3030亿美元进行人类全基因组的分析。亿美元进行人类全基因组的分析。

8、 人类单倍体基因组人类单倍体基因组 含含3030亿碱基对亿碱基对(bp)(bp)的的DNADNA序列，包括约序列，包括约3-43-4万个基因万个基因 ，分布于，分布于2222条常染色体和条常染色体和X X、Y Y性染色体。性染色体。 各国所承担工作比例约为 美国 英国 日本 法国 . 德国. 中国 （人类3号染色体短臂上一个约30Mb区域的测序 ） HGP进展 1991 美国基因组研究中心成立 1992 建立第二代人类遗传图（STS） 在科学杂志上发表新的HGP五年计划（93至97 ） 英国Sanger测序中心成立 1994 完成遗传作图 1995 完成物理作图 通过基因非歧视法案 1996

9、首张人类遗传图问世 测序初步研究开始 完成面包酵母基因组测序 完成小鼠遗传作图 公布百慕大原则（基因组数据快速公开） 1997 美国国家基因组研究所（NHGRI）成立 完成大肠杆菌基因组测序 法国国家基因组测序中心（Genoscope）成立 1998 绘制3万个遗传位点的遗传图 在科学发表新的HGP五年计划（1998年至2003 年） 日本RIKEN基因组科学中心成立 完成线虫基因组测序 启动SNP作图计划 中国人类基因组中心成立 1999 大规模基因组测序开始 完成首条人类染色体（22号）的测序 1999 年 12 月英、 日、美三国科学 家联合完成首条 人类染色体（22 号染色体）的测 序

10、任务 2000 年 （3月）完成果蝇基因组测序 （6月）完成人类基因组工作草图 （12月）完成拟南芥基因组测序 2000 2000 年年 3 3 月塞月塞 莱拉公司宣布莱拉公司宣布 完成果蝇基因完成果蝇基因 组的测序工作组的测序工作 ，这是已被破，这是已被破 译的基因数量译的基因数量 最大的一个基最大的一个基 因组因组 2000年6月公共领域测序计划工作框架图 2000年6月26日克林顿宣布人类基因组草图绘制完成 2000 年 12 月美、英等国科学家宣布绘出拟 南芥基因组的完整图谱，这是人类首次全部破译 出一种植物的基因序列。 2001 发表人类基因组初稿 完成10万个人类全长cDNA的测序

11、 2001 年 2 月人类基因组 计划公立阵营在 15 日出 版的自然杂志、塞莱 拉公司在 16 日出版的 科学杂志上公布各自的 人类基因组测序草图 2002 完成和发表小鼠基因组初稿 完成和发表水稻基因组初稿 完成大鼠基因组初稿 2003 人类基因组计划完成 2003.5.282003.6.2 冷泉港 人类基因组完成图发布会 HGP基本内容 四个图谱 遗传图谱 物理图谱 序列图普 转录图谱 （一）遗传图谱（genetic map） 通过计算连锁的遗传标记之间重组频率而确定它们相对距离的 遗传图，一般用厘摩（cM）来表示，遗传图谱确定了DNA标志 在染色体上的相对位置与遗传距离,故又称连锁图谱

12、（linkage map）。 它显示所知的遗传标记在染色体上的相对位置，而不是特殊的 物理位置。 （分辨率由低到高） 1、第一代遗传标记 70年代，蛋白质、免疫学标记、RFLP 2、第二代遗传标记 1985年，小卫星、微卫星标记 3、第三代遗传标记 1996年，SNP（single nucleotide polymorphism），共300万个 SNP(单核苷酸多态性) 人与人之间的DNA序列略有不同，表现在某些位点 的差异。在人类DNA 的某一位点处的核苷酸，A、T 、G、C都有可能出现而且概率均大于1%，称之。 SNP最多四种，但人类基因组很大，平均每1000对 就有一个。 SNP是最有发

13、展前途的DNA标记。 14号染色体遗传图谱上家系定位示意图 SD-Z01家系致病基 因位点位于 D14S1021-D14S70之 间约7.6厘摩区域， 已知DFNA9定位于 D14S252-D14S49之 间9厘摩区域，两者 有4.7厘摩的重叠区 ，COCH位于重叠区 域内 （二）物理图谱（physical map ） 描绘DNA上可以识别的标记的位置和相互之间的距离(以碱基 对的数目为衡量单位)，这些可以识别的标记包括限制性内切酶 的酶切位点，基因等。物理图谱不考虑两个标记共同遗传的概 率等信息。 通过不同方法，可建立多种物理图谱。 分辨率由低到高： 1染色体图谱 2长片段限制性酶切图谱 3

14、DNA克隆片段重叠群图谱 44 基于STS的物理图谱 EST( Expressed Sequence Tag)表达序列标签 从一个随机选择的cDNA 克隆获得的短的cDNA 部分 序列,代表一个完整基因的一小部分, 平均长度为360 120bp 。 即：一个EST对应于某种mRNA的cDNA的一段序列 STS（Sequence Tagged Sites）序列标志位点 对特定引物进行PCR扩增的一类分子标记的统称。 特定引物一般来源于EST 含STS的重叠克隆群(contig): 为搞清某段DNA 的序列而建立起来的一组克隆。被 克隆的DNA小片段有相互邻接并部分重叠的关系，从 而完全覆盖该段D

15、NA。 完整的物理图谱包括：不同mRNA的重叠克隆群 、大片 段限制性内切酶切点图 、STS的路标图、基因中广泛存在 的特征性序列标记图等。 （三）序列图谱 人类基因组30亿bp的全序列图。 以遗传图和物理图为基础建立。 先把庞大的基因组分为若干有路标的区域，再测序。 基本材料：一个DNA序列的重叠克隆群（使测序工作 不断延伸） （四）基因图谱（gene map） 或转录图谱（transcription map）。 即在人类基因组中鉴别出占2%至5%的全部基因的位 置结构与功能。 基本原理：蛋白质推测mRNA的序列，mRNA反转录 为cDNA，然后利用其与所测序列进行杂交，鉴别出与 转录有关的

16、基因。 基因图谱的意义 1、能为估计人类基因的数目提供可靠的依据。 2、提供不同组织、不同时期基因表达的信息（数目、种 类及结构功能）。 3、提供结构基因的标记，可以作为筛选基因的探针，有 直接的经济价值。 4、鉴定病态基因（如癌基因）的变异位置 人类 基因 组4 张图 谱之 间的 关系 HGP细节研究成果 1 全部人类基因组约有2.91Gbp，约有39000多个基因； 2 目前已经发现和定位了26000多个功能基因 。 3 基因数量少得惊人。 4 人与人之间99.99的基因密码是相同的。 5 人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠” 。 6 男性的基因突变率是女性的两倍 。 7 人类基因组中大约有200多个基因是来自于插入人类祖 先基因组的细菌基因。 8 发现了大约一百四十万个单核苷酸多态性，并进行了精 确的定位，初步确定了30多种致病基因。 9