蒽环类药物心脏毒性防治1郑荣生

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1、,蒽环类药物心脏毒性防治专家共识 （2011 中国版）,蚌医一附院 郑荣生,蒽环类药物导致的心脏毒性临床并不少见 北美一项包括100多个中心的研究表明，心肌病患者中约有15在儿童期或青春期接受过蒽环类药物抗肿瘤治疗。 文献报道儿童急性淋巴细胞性白血病完成蒽环类药物治疗6年后心脏的异常的发生率为65。,治疗实体肿瘤和血液肿瘤的蒽环类药物,柔红霉素（DNR） 去甲氧柔红霉素（IDA） 盐酸阿霉素（ADM) 表阿霉素（EPI） 阿克拉霉素（ACM） 米托蒽醌（MIT） 吡喃阿霉素（THP） 脂质体阿霉素 脂质体柔红霉素 脂质体去甲氧柔红霉素,蒽环类药物治疗实体肿瘤和血液恶性肿瘤疗效确切,应用广泛。在

2、临床化疗方案中呈现出明显的剂量-效应线性关系. 但随着剂量的增加，其不良反应也愈加突出，尤其是心脏毒性的累积作用，限制了它的长期使用。 蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性与不可逆性，且第1次使用就可能对心脏造成损伤。 早期监测并早期预防蒽环心脏毒性显得尤为重要,迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测规范或防治指南。,阿霉素累积剂量与心衰发生的关系,Ann. Intern. Med. 1979; 91:710-717.,Cancer 2003; 97:2869-2879.,蒽环类药物的最大累积剂量,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.,蒽环类

3、药物心脏毒性分类,慢性,蒽环类药物心脏毒性,急性,迟发性,发生在给药后的几小时或几天内， 常表现为心内传导紊乱和心律失常， 极少数表现心包炎和急性左心室衰竭,发生在化疗的1年内， 表现为左心室功能障碍，最终导致心衰,发生在化疗后数年， 表现心室功能不全、心衰、心肌病、心律失常等,Drugs 2005; 65: 1005-1024.,危险因素,累积剂量：是最显著的危险因素。慢性心脏毒性反应发生于葸环类药物的累积剂量密切相关。无绝对的安全剂量. 年龄：对于累积使用剂量，年龄越小出现心脏毒性倾向越大。有研究发现，阿霉素剂量为550 mgm2时，儿童心衰发生率为6，成人为13。 性别：女性较男性患者更

4、易出现心脏毒性改变，可能与男女体内药物分布和代谢不同有关。由于女性单位体表面积脂肪含量较男性高，造成女性药物清除率减低， 给药速度：多数研究认为延长给药时问能够减轻心脏毒性。 随访时间：延长接受治疗后患者的随访时间，能发现更多心脏毒性患者 其他危险因素：同时放疗以及联合其他化疗药物,原有心脏病以及有心脏病遗传倾向,蒽环类药物的慢性及迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关 低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性 无绝对安全剂量,存在个体差异 蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现, 呈进行性加重,且不可逆,Circulation 1997; 96:2641-2648.,J Am Soc

5、Echocardiogr 2007; 20:1351-1358.,蒽环类药物心脏毒性,蒽环类药物心脏毒性的机理,自由基,线粒体,蒽环类抗癌药,游离态Fe3+,Fe3+,ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 ,机理复杂，尚未完全阐明： ATP、GTP生成 干扰Ca+转运 膜结构改变 酶活性改变 ,自由基 线粒体损伤 ,蒽环类药物诱导的心脏毒性，其主要的作用机制是 形成含蒽环类药物三价铁复合物的自由基,蒽环类药物心脏毒性的机理,Pharmacological Reports 2009;61:154171.,Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:

6、1039-1058.,蒽环类药物心脏毒性的诊疗概要,蒽环类药物心脏毒性,诊断,检测,预防或减少,治疗,1、心脏毒性不良反应评价标准（NCI CTC） 2、心内膜心肌活检评分（EMB）,1、心电图：常规检测，特异性差 2、心肌酶谱：常规检测，特异性差 3、超声心动图或MUGA：LVEF、FS能预测心衰，但对早期 的蒽环亚临床心脏损伤的检测并不敏感 4、心内膜心肌活检：敏感性、特异性较高，但为有创性检测 5、肌钙蛋白：特异性较高，能监测早期蒽环心脏毒性 6、脑钠肽：是判定心衰及其严重程度的客观指标,1、右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性 2、限制蒽环类药物累积剂量或改变给药方法或使用脂质体蒽 环

7、类药物可减少蒽环类药物心脏毒性,1、吸氧 2、对症处理 3、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗 剂（ARB）和-受体阻滞剂,药物心脏毒性的诊断,药物心脏毒性的定义,指其中的一项或多项： 1）左心室射血分数（LVEF）降低的心肌病，表现为整体功 能降低或室间隔运动明显降低； 2）充血性心衰（CHF）相关的症状； 3）CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者 都有； 4）LVEF较基线降低至少5%至绝对值55%，伴随CHF的症状 或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值55%，未伴有症 状或体征。,J Clin Oncol . 2002 ; 20: 1215 1221

8、.,诊 断,现在国外多数临床研究都是根据纽约心脏协会（NYHA）关于心脏状态的分类评估或不良反应评价标准（NCI CTC）进行心脏毒性分级的评定。,J Clin Oncol 1996;14:3112-3 120.,Annals of Oncology2006; 17: 614622.,NYHA 心功能分级,美国纽约心脏病协会（NYHA）将心功能分为四级 ： 级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心 悸。即心功能代偿期。 级：体力活动轻度受限。休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心 悸、呼吸困难或心绞痛。亦称度或轻度心衰。 级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可

9、引起上 述症状。亦称度或中度心衰。 级：不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状， 任何体力活动后加重。亦称度或重度心衰。,药物心脏毒性的检测,心脏毒性的检测方法,心内膜心肌活检 心电图 超声心动图或MUGA：LVEF和FS等 心肌酶谱 心肌肌钙蛋白T/I 心钠肽/脑钠肽,心内膜心肌活检（EMB）,是公认的评估蒽环类药物心脏毒性最敏感、最特异的方法。最可靠，但有创 蒽环心脏毒性病理学改变： 光镜：心肌水肿，细胞消失，间质纤维化， (局限广泛）心肌细胞肌浆网扩张。 电镜：心肌纤维束缺失，Z线断裂，纤维 溶解，线粒体肿胀空泡变，肌浆网水肿 断裂, 心肌细胞空泡化。,蒽环亚临床心脏毒性

10、进展结局,急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）,1,2,1：心肌纤维化，坏死； 2：心肌细胞空泡化,EMB分级（心肌病病理组织学评分标准）,Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.,心电图,接受蒽环类药物治疗的患者有04l可出现心电图异常 最常见的是ST-T改变、窦性心动过速、一过性房性期前收缩、室性期前收缩及QRS低电压等。 最有价值的心电图异常是QRS低电压及明显的ST-T改变。QRS电压较原来降低13时应及时停药，否则易发生难以逆转的心力衰竭。 心电图异常由于受到的影响因素太多，故特异性 不高,超声心动图,超声心动图是一种敏感的

11、非创伤性诊断技术，目前最常用的无创性检测方法，已广泛用于蒽环类药物所致心肌毒性的早期诊断，但该方法特异性较差。 左室射血分数是用于监测左室收缩功能的常用指标，过去认为随着蒽环类药物累积剂量的增加，左室射血分数下降。,左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS）,最常用的监测方法，可区分危险人群，对预防心衰有重要意义。 然而，LVEF常低估心脏损伤，LVEF正常者可有亚临床的心功能损伤。 因此，LVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。 有研究显示,舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障碍的早期表现,用多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早期监测心脏毒性是一个敏感的方法.,Am J Clin

12、Pathol 2008;130:688-695,组织多普勒显像,有研究显示,舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障碍的早期表现, 用多普勒超声心动检查心脏舒张功能对于早期监测心脏毒性是一个敏感的方法.反映心室舒张功能的指标(如等容舒张时间、二尖瓣口血流速度)变化较左室射血分数下降出现得更早。较常规超声心动图能更早期、敏感地发现变化，且舒张功能变化早于收缩功能变化。 由于组织多普勒显像技术是应用多普勒原理，受呼吸运动、仪器增益的改变、心脏在心动周期的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向间夹角等诸多因素的影响，故存在一定局限性。,心肌背向散射积分参数测定 背向散射积分 可用于识别心肌缺血、心肌梗死

13、、左心室心肌肥厚及 心脏移植排斥反应等。它是应用超声背向散射原 理，通过分析心肌背向散射信号的变化对心肌组织 结构和物理学特性进行垃化分析，无创性地评价心 肌细微结构及其功能变化的方法。,cTn(心肌肌钙蛋白) T/I： 应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。 在出现明显的LVEF变化前，cTnT/TnI即可监测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。,Circulation 1997; 96:2641-2648.,生化标记物,BNP ( 脑钠肽 ) 浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。 研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗

14、期间BNP的升高与左室功能的损害是相关的。,J Clin Oncol. 2001;19:27462753.,生化标记物,ESMO关于化疗心脏毒性的临床实践指南建议: 抗肿瘤治疗中定期监测cTn1(化疗结束时、结束后12、24、36、72小时和1个月)和BNP (化疗结束时、结束后72小时)以降低心脏毒性的发生危险。,心脏毒性的治疗,1、吸氧 2、对症处理 3、心力衰竭病人需常规使用3类药物：血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和-受体阻滞剂,预后,蒽环类药物导致的心脏毒性一旦发生心力衰竭提示预后不良。 心功能一者2年内死亡率超过50。 临床治疗只能延缓心肌病进展，但

15、是不能使心肌病逆转，最终需行心脏移植。,心脏毒性的预防,减少蒽环类药物心脏毒性的策略 充分评估心脏毒性的风险 调整用药剂量和方案 每周低剂量及延长持续滴注时间 采用其他剂型 聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLD） 天然抗氧化剂 （GSH,VC+VE，辅酶Q10等） 钙离子拮抗剂 （如维拉帕米） 加强监测心功能 右丙亚胺（DEX） 可有效预防蒽环类药物心脏毒性 目前已在美国、欧美等临床上广泛应用,右丙亚胺 有效的蒽环心脏毒性保护剂,1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。 1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南。 2007年，美国FDA

16、特批DEX为蒽环药物外渗时的抢救剂。 2010年，进入老年肿瘤NCCN指南 2010年，进入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南,右丙亚胺,右丙亚胺为铁离子螯合剂,是一种真核DNA拓扑异构酶催化抑制剂，通过迅速和完全的结合高价铁离子、亚铁离子，甚至能从阿霉素与铁的复合物中置换出铁，并与阿霉素螯合，减少自由肇的形成发挥心肌保护作用。 右丙亚胺不仅是被证明了的蒽环类化 疗患者的心肌保护剂，而且还可以用来预防心肌损 害120】。右内亚胺能降低临床、咂临床心脏毒性，fEi不 影晌化疗的缓解率和总生存率引J。黄酮类化合物 (如槲皮素、monoHER、quer(-itrin等)具有铁螫合作 用、抗氧化作用和碳酰还原酶抑制作用，能够凋审或 阻止葸环类抗乍素的心脏毒性22j。,自由基,线粒体,蒽环类抗癌药,游离态Fe3+,Fe3+,右丙亚胺心脏保护机制,右丙亚胺,Cardioprotective interventions for cancer patient