《以壳聚糖和纤维素硫酸钠为主要材料的结肠定位释药载体的研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《以壳聚糖和纤维素硫酸钠为主要材料的结肠定位释药载体的研究（136页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、丛壳鐾蕉堑纡维素硫酸钠为主要材料 的结肠定位释药载体的研究 论文作者签名：荨弘互 指导教师签名： 论文评阅人1 ： 评阅人2 ： 评阅人3 ： 评阅人4 ： 评阅人5 ： 答辩委员会主席： 委员1 ： 委员2 ： 委员3 ： 委员4 ： 委员5 ： 答辩日期： 垦! ! ! 二皇二生 j ， o ： ， ，：； ，I 甚i ， f! ：l“ + i - k l ? ： # 7 I S t u d yo nC o l o n - S p e c i f i cD r u gD e l i v e r yC a r r i e rb a s e do n C h i t o s a na n dS
2、 o d i u mC e l l u l o s eS u l f a t e A u t h o r Ss i g n a S u p e r v i s o r Ss i g n a E x t e m a lR e v i e w e r s ： E x a m i n i n gC o m m i t t e eC h a i r p e r s o n ： E x a m i n i n gC o m m i t t e J 7 j 于汐K 币厶n A ，p ， 删罗b 肼一b 删二。厶 埤烈么b 彳 D a t eo fo r a ld e f e n c e ： 5 45一30
3、02洲Y 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 ， 、 研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙逛太堂或其他教育机构的学位或 证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文 中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：导伽莨 签字日期：a 。，年 学位论文版权使用授权书 罗 月 7 ， 日 本学位论文作者完全了解逝江太堂有权保留并向国家有关部门或机 构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙婆太堂 可以将学位论文的全部
4、或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影 印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：荨加殳 导师签名： Z 签字日期：。l 年岁月7 日 签字日期：“ 2 - o l 年夕月尹日 本课题受国家自然科学基金经费( 编号： 2 0 8 7 613 9 ) 资助。 T h i ss u b je c ti ss u p p o r t e db yt h eN a t i o n a lN a t u r a l S c i e n c eF o u n d a t i o no fC h i n a ( N o ：2 0 8
5、 7 613 9 ) 致谢 致谢 从2 0 0 8 年进入这个实验室，到现在已有三年时间。三年的时光，转瞬即逝， 蓦然回首，不禁感慨万千从四季如夏的广州来到这风景如画的杭州，从熟悉的 微生物发酵领域到陌生的生物材料方向，从父母眼中永远长不大的孩子到成为别 人的妻子，这其中有新奇，有苦恼，有迷茫，也有甜蜜。 我们的课题组，是一个气氛融洽、积极向上的研究团队。朱自强老先生虽已 至耄耋之年，依然孜孜不倦地学习。他博览群书和融贯古今的学者风度，令吾辈 肃然起敬，受益终身! 我的导师姚善泾老师是一位待人宽厚、气度雍容的学者。 他既严谨认真，又风趣幽默，就像父亲一样，让人倍感亲切。林东强老师、关怡 新老师
6、和梅乐和老师也时常关心学生的学习和生活，并给予了很多的帮助和指 导。在这种学术环境中，每个人都如沐春风! 而实验室里众多的师兄师姐师弟师妹们都互帮互助，和谐共处。感谢赵瑶师 兄和沈冬钱师兄让我消除了陌生感，迅速融入到这个集体；感谢王明君师兄、谢 瑜亮、谭件云和刘川在课题上给我的帮助；感谢陈慧英师姐、杜月娴师姐、庄甜 甜、何可可、吴冬香、杜巧燕和马春燕与我一起度过了那么多美好的时光；感谢 余金鹏、王琪和阎啸为我们所做的后勤工作；感谢施菲、朱菲、沈醉、缪世峰、 金佳钰、王红寅、童红飞、卢慧丽、唐川、陈振明等同学在学习和生活上给我的 帮助。能够在这样和谐的团队中成长，让我感到非常幸运和感恩! 在结束
7、这二十多年的学习生涯之前，我还要感谢我最亲爱的父母，是他们多 年来默默地付出，才让我能够安心学习! 感谢我的先生江凌，是他在学习和生活 上的陪伴和鼓励，才让我没有后顾之忧，顺利完成学业! 最后祝各位身体康健，学业有成，前途无量! 朱丽英 2 0 1 1 年6 月，求是园 浙江大学博士学位论文 摘要 口服结肠定位给药系统( o r a lc o l o n - s p e c i f i cd r u gd e l i v e r ys y s t e m ) ，是指通过 适当的方法，使药物经口服后避免在胃和小肠中释放，运送至回盲部后才开始释 放，从而发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统。通
8、过结肠靶向给药，使 药物能够直接作用于病变部位，减少由于药物在胃肠道上端吸收而引起的副作 用，并使生物大分子类药物能够实现口服给药。在口服结肠定位给药系统中，载 体材料的选择十分关键，在活性功能成分的释放、导向等方面具有决定性作用。 其中，天然多糖具有良好的生物相容性和生物降解性，越来越多地用于口服结肠 定位给药材料的研究。壳聚糖和纤维素硫酸钠都是来源广泛的天然多糖衍生物， 两者结合能够形成不溶于水的聚电解质复合物。有研究发现，壳聚糖纤维素硫 酸钠( N a C S ) 聚电解质复合物在口服结肠定位给药系统中具有很大的应用潜力。 本论文以壳聚糖和N a C S 为材料制备的复合膜为对象，围绕复
9、合膜的生物降解、 机械、溶胀和药物渗透性能等内容进行展开，并且以壳聚糖和N a C S 为主要材料 制备微球，对其的制备和在载蛋白药物的应用进行了初探。 针对在标定N a C S 性能方法准确性方面存在的问题，本论文确定了分别用 凝胶渗透色谱法、B a S 0 4 比浊法和酶降解法来测定N a C S 的分子量、取代度和 生物降解性能，并由此考察了N a C S 制备条件对N a C S 性质影响。结果表明， 反应时间越长，N a C S 的分子量越小；而分子量分布系数随反应时间而变化， 先逐渐增加，在6h 达到最大值( 5 1 6 ) ，继续增加反应时间，分子量分布系数 却迅速下降。N a
10、C S 的取代度随着反应时间先逐渐增大，到6h 后，取代度保持 在o 5 左右。通过纤维素酶降解实验可知，N a C S 的降解性随着其制备时间的增 加而呈现逐渐下降的趋势。这些结果说明制备条件对产品N a C S 的性质有较大 影响并将直接影响其应用。 考察了壳聚糖与N a C S 的质量比对壳聚糖N a C S 复合膜表面形态、机械性 能( 强度、韧性等) 和溶胀性能的影响。结果发现，当壳聚糖N a C S 质量比为 1 ：2 时，该复合膜的表面较光滑，但膜表面有分散的不规则小孔，说明壳聚糖 N a C S 复合膜是多孔膜。机械性能和溶胀性能的测定结果证明，壳聚糖和N a C S 的最佳质
11、量比在1 ：2 左右。通过改变壳聚糖分子量、N a C S 分子量和取代度，可 I I 摘要 以调节该复合膜的机械性质和溶胀性能。壳聚糖分子量越高，该复合膜的断裂 伸长率越大；而N a C S 分子量和取代度的增大则会导致该膜的溶胀率降低。此 外，溶液p H 对壳聚糖N a C S 复合膜溶胀率也有显著的影响。 其次，采用胃肠道中的主要酶，包括胃蛋白酶、a 一淀粉酶、胰蛋白酶、脂 肪酶和纤维素酶，对壳聚糖、N a C S 和壳聚糖N a C S 复合膜的降解性能进行了系 统的研究。结果显示，胃蛋白酶、淀粉酶、胰蛋白酶和脂肪酶对壳聚糖都具有 显著的水解活性，但不能降解N a C S 。然而，纤维
12、素酶表现出了较高的N a C S 水 解活性，壳聚糖水解活性却比较低。在壳聚糖N a C S 复合膜的降解研究中，发 现其降解速率与壳聚糖和N a C S 的分子量密切相关。此外，本论文还通过在p H 分别为1 5 、7 4 和6 4 的溶液中添加酶来模拟胃液、小肠液和结肠液，以此探 讨壳聚糖N a C S 聚电解质复合物在胃肠道的降解特性。体外降解实验的结果表 明，壳聚糖N a C S 复合膜的配方将直接影响其在胃肠道系统中的崩解时间和位 置。如当壳聚糖分子量为5 6 3 3k D a ，N a C S 分子量为1 6 9 7k D a 时，两者所形 成的复合膜在模拟胃液中处理3h 将崩解，
13、而当壳聚糖和N a C S 分子量分别为 5 6 3 3k D a 和7 1 0 8k D a 时，复合膜在经历3h 的胃液处理和6h 的小肠液处理后， 仍保持其表面的完整。由此可见，壳聚糖N a C S 聚电解质在胃肠道定位给药系 统中具有良好的应用潜能。 为研究壳聚糖N a C S 复合膜的药物控制释放特性，本论文还研究了该复合 膜的药物渗透性能。采用包括扑热息痛、5 一氨基水杨酸( 5 - A S A ) 和大肠杆菌 蛋白质混合物等三种物质作为模型药物，对该复合膜的药物渗透性能进行了研 究。结果表明，壳聚糖N a C S 复合膜的渗透性能与其溶胀性能密切相关。通常 情况下，高溶胀率将导致
14、高渗透系数。并且，该复合膜的渗透性能深受壳聚糖 和N a C S 的分子量以及p H 的影响。此外，本论文还以扑热息痛作为模型药物研 究了壳聚糖N a C S 复合膜在模拟胃肠液中对药物的渗透性能。结果表明，通过 调整该膜的配方，可以使该膜分别实现胃、小肠和结肠定位释药的目的。 鉴于壳聚糖N a C S 复合物在蛋白质定位释药方面表现出了较好的潜能，本论 文以壳聚糖、N a C S 和三聚磷酸钠( T P P ) 为原料，采用滴定法制备了壳聚糖 N a C S T P P 双层微球。通过F T I R 分析了双层微球的内外层成分，发现其外层由 壳聚糖、N a C S 和T P P 三种物质组成
15、，而内层主要成分为壳聚糖和T P P 。微球的 浙江大学博士学位论文 制备时间和T P P 浓度对微球的形态有显著的影响。T P P 浓度较低时，该微球表 面都较为光滑。但T P P 浓度越高，反应时间越长，双层微球表面越容易皱缩， 当反应时间为1 0m i n 时，所得到的双层微球表面最为光滑。 此外，本论文以牛血清蛋白( B S A ) 为模型药物研究了该微球的包封率、载 药量、溶胀性能和释药特性。T P P 浓度对B S A 包封率和载药量有重要的影响。 未加T P P 时，壳聚糖N a C S 微球具有较高的药物包封率( 9 9 8 0 硅0 1 ) 和载药 量( 3 7 5 - -
16、k 1 9 ) 。壳聚糖T P P 微球的载药量非常低，仅有4 5 0 硅2 7 。与这两 种微球相比，壳聚糖N a C S T P P 双层微球也具有较高的药物包封率( 7 9 以上) 和载药量( 1 8 以上) 为了研究壳聚糖N a C S T P P 双层微球的溶胀性能和B S A 体外释放性能，本论文选取p H 分别为2 0 、7 4 和6 4 的N a 2 H P 0 4 柠檬酸缓冲液 模拟胃液、小肠液和结肠液。结果表明，当T P P 浓度在1 0 ( w v ) 或以上时， 壳聚糖N a C S T P P 双层微球出现了两步溶胀行为。而该微球的B S A 释放特性与 其溶胀实验结果并不一致。当T P P 浓度为1 5 ( w V ) 时，双层微球在p H 为2 0 和6 4 的缓冲溶液中几乎不释放B S A ，但在p H7
