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1、浅谈抗菌药物的合理应用,中山大学附属第一医院 内科 匡煜坤,合理应用抗菌药物防治感染性疾病,合理应用 提高疗效 减少不良反应发生 减少或减缓细菌耐药,不合理应用 治疗失败或死亡 不良反应增多 细菌耐药性增长,OUTLINE 内容提纲,如何优化抗菌治疗 社区获得性肺炎的诊治 信息分享,优化抗生素治疗策略目标,清除致病菌，恢复机体应有的功能，是抗菌治疗的首要目的 防止和减少不良反应的发生 减少和预防耐药 节约医疗费用,抗菌药物治疗性应用的基本原则,强调抗菌药物的应用指征（right patient） 尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物 (right antibiotics
2、) 按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药(PK/PD) 抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订(right time & duration) 强调综合治疗，提高机体抵抗力 强调个体化给药,一、强调抗菌药物的应用指征,次要指征：由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染,下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述 病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！,主要指征：细菌性感染,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物,有条件的医院，抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。 无条件者及危重患者可先给予抗菌药
3、物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。,根据细菌耐药监测结果决定抗菌药物使用策略,各国细菌耐药监测结果有的细菌对某类药物的耐药率 很大差别 如：喹诺酮类对大肠杆菌耐药率，我国高达50%以上，明显高于欧、美各国。 泌尿系感染用药策略 如: 我国监测结果肺炎链球菌对青霉素的耐药率 （R%）低于某些欧美国家和亚洲某些地区，我国PRSP低于5%，PISP 约为10%-20%。 肺炎链球菌感染用药策,三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,药动学(PK)：在感染部位药物浓度足够高 药效学(PD)：抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力,病原菌 MIC
4、,药物,吸收 分布 代谢 清除 最佳给药方案,感染部位浓度,转归,临床疗效 细菌清除率 给药方案的依从性 耐受性 好转率 耐药性的预防,PD,时间依赖性和浓度依赖性杀菌 杀菌活性和抑菌活性 组织穿透性 抗菌作用的持续时间,PK,微生物学,作用机制 抗菌谱,此外， 高度个体化！,选择抗菌药物时应该想到,根据药动学特点选择抗菌药（PK）, 根据药物吸收的程度和速率选药 轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药 严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。, 根据药物的分布特点选药 不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药： 脑膜炎 青霉素G、SD
5、、第三代头孢 骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙 前列腺 氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四 胆汁 大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大、氨苄、哌拉 胎儿循环 氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）, 根据药物的排泄特点选药 泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上； 胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。,根据药效学特点选择抗菌药- PD,抗菌活性 主要参数： 最低抑菌浓度 （MICs：Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓
6、度 （MBCs：Minimal Bactericidal Concentrations),优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性 缺点：不能说明杀菌活性的持续时间，也不能提供是否有抗生素接触后产生的持续抑制作用,PAE (抗生素后效应)：系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。,根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略,（1）浓度依赖性抗菌药物：包括喹诺酮类，氨基糖苷类， 四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑。 判定本类药物能否达到满意疗效的指证为： PK/PD：AUC/MIC (AUIC) 或 Peak/MIC AUIC 12
7、.5 Peak/MIC 10-12.5 PK=Pharmacokinetics，药代动力学 PD=Pharmacodynamics，药效动力学 AUC: 曲线下面积 (PK参数) Peak: 血峯浓度 (PK参数) MIC: 最低抑菌浓度 (PD参数),根据PK-PD相关性制定抗生素使用策略,（2）时间依赖性抗菌药物：包括-内酰胺类，林可霉素类，红霉素及糖肽类抗生素等。 评价时间依赖性抗菌药物治疗方案是否能达到杀菌目的的指标为： TimeMIC（TMIC） TimeMIC 40%50%（一般可达到满意杀菌效果） TMIC 60%70%（能达到很满意杀菌效果） TMIC 是指在治疗药物的药时曲线
8、上，用该药对主要致病菌的MIC90值做标线，求出超过MIC90的血药浓度维持时间占给药间隔时间的百分率。,TimeMIC 计算举例：,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括 抗菌药物的选用剂量 给药次数 给药途径 疗程 联合用药,给 药 剂 量,按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药 较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等） 较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。,给
9、 药 途 径,轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。 重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。 抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。,给 药 次 数,青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。,疗 程,抗菌药物疗程因感染不同而异 一般感染宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、
10、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,抗菌药物联合用药的模式,1 酶抑制剂与抗菌药物联合制剂： -内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂 磺胺药/四氢叶酸还原酶抑制剂（TMP） 2 有协同作用的二药联合： 如青霉素类或头孢菌素类某个品种/氨基糖苷 类某个品种 3 有相同抗菌作用的药物2-4种药物联合以加强 菌作用，减少耐药性 抗结核四联化疗，三联或二联化疗 二种抗铜绿假单孢菌抗生素联用治疗铜绿假单胞菌感染,4 不同抗菌作用药物联合，分别针对混合感染中某种致病菌，如以下混合感染 革兰阳性菌与革兰阴性菌混合感染 需氧菌与厌氧菌混合感染 细菌与真菌
11、混合感染 5 细菌培养虽阳性，但单药治疗效果不明显，可能作用强度不够或有混合感染应改为联合用药 6 病原菌不明的危重感染，应联合用药经验治疗，并应根据病情考虑选药覆盖阳性球菌，阴性杆菌，真菌和/或厌氧菌,联合用药的注意事项, 联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用 联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合 联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合,参考药敏结果，灵活调整！,三代头孢（耐药） 亚胺培南、美罗培南,所有 - 内酰胺类抗生素(包括亚胺培南) 耐药 直接使用利奈唑胺、万古霉素或替考拉宁,加用 - 内酰胺酶抑制剂 (如：哌拉西林
12、/他唑巴坦) 氨基糖苷类(阿米卡星、妥布霉素) 亚胺培南、美罗培南,参考药敏结果，灵活调整！,舒巴坦复方制剂（氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦） 多粘菌素（粘菌素）,耐碳青酶烯类、氟喹诺酮类、氨基糖甙类、三代头孢等的鲍曼不动杆菌,耐碳青酶烯类铜绿假单胞菌,环丙沙星 氨基糖苷类 多粘菌素（粘菌素）,产ESBL菌对三代头孢即使体外敏感，体内仍耐药！,耐药性,抗菌作用,致病作用,机体,抗菌药,病原体,宿主、抗菌药与病原体间的相互作用,抗病能力,体内过程,防治作用与不良反应,五、强调综合治疗 提高机体抵抗力,综合治疗措施 注意饮食和休息； 维持水、电解质和酸、碱平衡； 改善微循环，补充血容量； 治疗
13、原发病和局部病变等。,六、强调个体化给药,特殊生理状态 老年人 新生儿 儿童 孕妇 特殊病理状态 肝功能不全 肾功能不全,老人的病理生理特点,肾功能减退，半衰期延长，血浓度高 肝解毒功能降低 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌 水量减少，药物在脂肪中浓度高 白蛋白减少，游离药物多,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂 避免肾毒性药物 有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时) 剂量低、分次(成人的3/4) 注意全身状态，心功能、水盐平衡,小儿的病理生理特点,肝药酶系统不成熟，血浓度偏高 肾发育不全，药物排泄减少 胞外溶液量大，药物消除慢 药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多,小儿抗菌治疗,剂量宜低，按体
14、表面积或体重折算 避免应用毒性明显的药物： 氨基糖苷、多粘菌素、磺胺、呋喃、喹诺酮等等 避免肌注,孕妇的病理生理,血容积大，肾血流量大，分布容积大 对药物毒性敏感 药物通过胎盘，影响胎儿,妊娠期抗菌药物的选用,、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺,磺胺药、氯霉素,四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷,氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素,青霉素类、头胞菌素类、其他内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）,最好不用任何药物！,妊娠早期避免应用 妊娠后期避免应用 妊娠全程避免应用 权衡利弊 谨慎应用 妊娠全程可应用,慢性肝炎或肝
15、硬化的患者： 可用-内酰胺类、多粘菌类、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉素类；但林可霉素、红霉素、 利福平、四环素等应慎用。,肝功能不良时应用抗菌药的原则,避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环 及肝有损害的药物。,如：氯霉素肝损伤药物浓度升高造血系 统毒性新生儿及早产儿禁用。,肾功能减退时应用抗菌药的原则,尽量避免使用肾毒性药物 尽量选用经胆汁排泄为主、低毒的品种 应按肾功能减退程度减量 轻度肾功能损伤 2/31/2 中度 1/21/5 重度 1/51/10,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用 *除多
